Генетические основы предрасположенности к гипертонии

На правах рукописи

Перевезенцев Олег Александрович

к гипертонической болезни

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

кандидат медицинских наук,

профессор Ситников Владимир Фёдорович

доктор медицинских наук,

профессор Петрин Александр Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Асанов Али Юрьевич

Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится «18» января 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «28» ноября 2009 года

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Хамаганова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Сердечно-сосудистые заболевания являются бичом современной цивилизации и одной из основных причин смертности взрослого трудоспособного населения [WHO Expert Committee on Hypertension Control, 1996]. Важное место в группе сердечно-сосудистых патологий занимает гипертоническая болезнь, которая приводит к повреждению различных органов и снижает качество и продолжительность жизни [The sixth report of the Joint National Committee on defection, evaluation, and treatment of high blood pressure, 1997]. Данное обстоятельство обусловливает высокую актуальность изучения генетических основ предрасположенности к гипертонической болезни, поскольку позволит развить профилактику и лечение этого заболевания на принципиально новой основе.

На протяжении прошлого столетия представления о природе артериальной гипертензии неоднократно менялись. Первоначально работами английского исследователя Брайта и сотрудников постулировалась идея о ведущей роли воспалительного или сосудистого поражения почек в генезе болезни [Bright R., 1836]. После изобретения русским военным врачом Н.С.Коротковым непрямого метода определения артериального давления [Коротков Н.C., 1905], сделавшего эту процедуру едва ли не самой доступной и распространенной медицинской манипуляцией, стало очевидно, что повышение АД – чрезвычайно распространённый патологический феномен, при этом лишь в относительно небольшом проценте случаев связанный с патологией почек или иных систем (так называемая, симптоматические артериальные гипертензии), а, в большинстве случаев, отражающий расстройства регуляции сосудистого тонуса в силу неизвестных эндогенных причин и обозначенный как первичная, или эссенциальная, артериальная гипертензия (ЭАГ). В 1922 году Г.Ф.Ланг впервые постулировал предположение о том, что эссенциальная гипертония является нозологически самостоятельным заболеванием, так называемой “гипертонической болезнью”, которая обусловливается своеобразной формой невроза с образованием в коре головного мозга застойных очагов возбуждения с повышением тонуса симпатической нервной системы с первоначально транзиторным, а затем, и устойчивым повышением АД [Ланг Г.Ф., 1950]. Г.Ф. Ланг разработал также концепцию патогенеза болезни, где в качестве факторов усиления кортико-висцеральных расстройств рассматривал психотравмирующие стрессорные воздействия, избыточные потребления поваренной соли, гиподинамию и ожирение, а также курение и избыточное употребление алкоголя [Ланг Г.Ф., 1950]. Следует подчеркнуть, что эти воззрения Г.Ф.Ланга, равно как и термин “гипертоническая болезнь”, сохранили своё значение до сих пор [Шляхто Е.В. Конради А.О., 2004]. Однако в начале 70-х годов работами Ю.С.Постнова, Диксона и Аоки [Постнов Ю.С., 1975; Dixon SH Jr et al., 1971; Aoki K et al., 1973] было показано, что в развитии эссенциальной артериальной гипертензии решающее значение имеет наследственный дефект трансмембранного транспорта ионов натрия и калия с резорбцией в гладкой мускулатуре ионов кальция, усиливающего вазоконстрикторные влияния симпатической нервной системы [Yen TT et al., 1974]. Эти работы стимулировали поиск других возможных генетических механизмов развития заболевания путём изучения комплекса метаболических процессов, отвечающих за гомеостаз артериального давления. К настоящему времени стало понятным, что ЭАГ является группой генетически гетерогенных патологических состояний, которые можно отнести к категории сложно наследуемых мультифакториальных заболеваний. Для части форм имеет место менделевское моногенное наследование, при других формах реализация генетической предрасположенности происходит в специфических условиях среды на основе полигенной предрасположенности [Бойцов С.А., 2002; Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009]. Следует подчеркнуть, что характеристики генетических факторов ЭАГ ещё чётко не обрисованы [Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009]. Выявлены некоторые генетические маркёры болезни в виде специфических особенностей состава генов, ассоциирующихся с ЭАГ [Brian J еt al., 2003; Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009]. Имеет место противоречивость полученных на различных выборках данных [Brian J еt al., 2003; Garcia E. et al., 2003; Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009]. В последнее время появилось понимание, что эта неоднозначность обусловлена генетической гетерогенностью как самого ЭАГ, так и различных этносов и популяций [Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009].

Установление роли тех или иных наследственных факторов в значении риска ЭАГ можно сделать путём сравнительного исследования их взаимосвязи с различными формами артериальной гипертензии на выборках больных из одной популяции. При этом важным является изучение генов, представляющих основные звенья системы регуляции АД: ренин-ангиотезин-альдостероновой системы (РААС), система вазодилатации, системы симпатоадреналовой регуляции АД, а также системы транспорта липопротеидов низкой плотности. Существенной представляется пока ещё недостаточно изученная проблема возникновения ЭАГ в раннем возрасте. Ранний дебют болезни при детской и подростковой ЭАГ наиболее достоверно связан с генетическими причинами, так как роль факторов внешней среды, предрасполагающих к развитию ЭАГ у взрослых (гиподинамия, курение, алкоголизация и т.п.) в детском возрасте малозначительна [Eisenmann JC et al., 2009]. Выяснение роли генетических факторов возникновения ЭАГ у подростков и детей является исключительно важным для разработки терапии ЭАГ и профилактики развития болезни в семьях больных.

Другой важной задачей работы мы считали изучение роли генетических факторов в развитии ЭАГ у беременных женщин, что связано с возможностью трансформации ЭАГ беременных в преэклампсию и эклампсию, угрожающих жизни матери и плода [Homuth V, Dechend R, 2009].

В соответствие со сказанным, были сформулированы следующие цели и задачи исследования.

Цель и задачи работы

Целью данной работы является сравнительное изучение роли ряда генов в наследственной предрасположенности к развитию ЭАГ среди больных гипертонической болезнью различных возрастных групп и у беременных с гестационной артериальной гипертензией.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи

1) Провести сравнительное изучение ассоциации с артериальной гипертензией однонуклеотидных полиморфзмов (ОНП) в генах, функционирующих в основных путях регуляции артериального давления (AGT, ACE, ADRB2, NOS3 и APOE) среди взрослых, а также детей и подростков, больных гипертонической болезнью.

2) Изучить ассоциацию изучаемых генов с гестационной артериальной гипертензией и синдромом преэклампсии-эклампсии.

3) Изучить совместное влияние сочетаний исследуемых генов на риск возникновения указанных выше форм гипертонической болезни.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование роли различных генов генетической предрасположенности в развитии ЭАГ в группах больных гипертонической болезнью в детском, подростковом возрасте и у взрослых, а также с изолированной гестационной артериальной гипертензией. Показана ассоциация симпатоадреналовой формы ЭАГ как у детей, так и у взрослых больных, с ОНП в гене ADRB2, который функционирует в симпатоадреналовой системе. ЭАГ среди взрослых больных ассоциирована также с ОНП в гене АСЕ, функционирующим в системе РААС. Показано различие профилей ассоциации исследованных генов при гестационной артериальной гипертензии и синдроме преэклампсии-эклампсии. Впервые выявлено генетическое взаимодействие ОНП некоторых изученных генов при ряде форм ЭАГ и показано значение такого взаимодействия для риска гипертонической болезни и дифференцировки ее форм. Впервые в связи с риском ЭАГ исследован полиморфизм PI22M-PI22Q в гене APOE. В совокупности, получены новые данные о генетических причинах предрасположенности к ЭАГ и показано различие генетических профилей ассоциации вариантов генов с тремя формами гипертонической болезни.

Практическая значимость работы. Полученные результаты по ассоциации вариантов генов с гипертензией могут быть использованы для разработки способов диагностики предрасположенности к этому заболеванию.

Обнаруженная генетическая гетерогенность наследственных факторов предрасположенности к различным формам гипертонической болезни позволяет использовать генетический анализ для идентификации различных форм гипертонической болезни на доклинической и ранней клинической стадии заболевания, что важно для определения тактики лечения, прогнозирования и реабилитации пациентов. Генетическая диагностика, основанная на различии генетических профилей определённых форм гипертонической болезни, позволит начинать лечебно-профилактические мероприятия в максимально ранние сроки, что улучшит качество лечения, а также позволит определять риск развития болезни в семьях больных.

Положения, выносимые на защиту.

1. У взрослых больных с ЭАГ (возраст от 21 до 55 лет) ассоциированы полиморфные варианты ID ACE, Arg16Gly ADRB2 и T-786C NOS3.

2. Генотипы полиморфизмов ID ACE и Arg16Gly ADRB2 сопряжены у взрослых больных с ЭАГ.

3.С синдромом преэклапсии-эклампсии ассоциирован вариант M235T гена AGT.

4.C изолированной гестационной артериальной гипертензией ассоциированы варианты ID ACE и Arg16Gly ADRB2. При начале заболевания до периода беременности ассоциации с изученными полиморфизмами не наблюдается.

5.С ЭАГ у детей и подростков ассоциирован полиморфный вариант Arg16Gly гена ADRB2.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования генетической гетерогенности наследственной предрасположенности к гипертонической болезни используются для диагностики наследственной предрасположенности к различным формам артериальной гипертензии и к её осложнениям (ишемической болезни сердца и др.) в отделе молекулярно-генетических исследований НИЛ общей патологии ФГУ “МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий”, на кафедре общей и медицинской генетики МБФ РГМУ им. Н.И. Пирогова, в Медико-генетическом научном центре РАМН а также на клинических базах терапевтических кафедр МГМСУ и РГМУ им. Пирогова.

Апробация работы. Результаты, полученные в данной работе, были представлены на Объединённой научной конференции кафедры общей и медицинской генетики МБФ РГМУ им. Н.И. Пирогова совместно с кафедрой поликлинической терапии Московского факультета РГМУ им. Н.И. Пирогова и кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета Московского Государственного Медико-Стоматологического университета (18.01.2009), на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, май 2005 года), на Европейской конференции по генетике человека 2007 года (European Human Genetics Conference 2007) в Ницце, Франция и на I конгрессе Федерации педиатров стран СНГ “Ребёнок и общество: проблемы здоровья, развития и питания” (Украина, Киев, май 2009 года).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных научных работы, в том числе 2 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК, 3 тезиса докладов в материалах отечественных научно-практических конференций, 1 тезис в материалах зарубежной научно-практической конференции.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, включающих в себя обзор литературы, описание материалов и методов исследования, их результатов и обсуждения, а также, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 168 страницах машинописного текста, содержит 87 таблиц и 7 рисунков. Список использованной литературы включает 6 отечественных и 164 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе было исследовано 418 образцов ДНК крови, полученной у 108 взрослых пациентов с ЭАГ (возраст от 21 до 55 лет, средний возраст 33 года), 95 беременных женщин с симптомами артериальной гипертензии (возраст от 21 до 35 лет, средний возраст 28 лет) и 35 детей и подростков (возраст от 9 до 17 лет, средний возраст 14 лет). Контрольные группы включали в себя 99 взрослых мужчин и женщин без признаков ЭАГ (возраст от 23 до 56 лет, средний возраст 35 лет), 51 беременную женщину без признаков артериальной гипертензии (возраст от 21 до 33 лет, средний возраст 27 лет) и 30 детей и подростков без симптомов ЭАГ (возраст 8-16 лет, средний возраст 13 лет).

Генетические полиморфизмы четырёх выбранных генов изучались методом электрофореза в агарозном и полиакриламидном гелях с последующим документированием результатов для последующей статистической обработки.

В ходе работы проводились следующие процедуры: выделение ДНК, амплификация участков интереса изучаемых генов, проверка качества проведённой амплификации, собственно электрофоретический анализ амплифицированных продуктов и результирующая документация.

Для электрофоретического анализа исследуемых фрагментов ДНК применялись три метода в зависимости от гена: конформационный анализ однонитевой ДНК – т.н. SSCP, электрофорез в агарозном геле и электрофорез в полиакриламидном геле с предварительной обработкой фрагментов ДНК соответствующими эндонуклеазами (рестриктазами).

Основой статистической обработки в данной работе был χ2- анализ четырёхпольных таблиц распределения гено-и гаплотипов в норме и контроле. В качестве порога уровня значимости был выбран стандартный уровень P=0.05 (5%). В необходимых случаях использовали точный критерий Фишера. Вычисляли отношение шансов OR, характеризующее риск заболевания. Анализ сопряжённости проводили методом построения девятипольных таблиц сопряжённости вариантов генотипов (таблиц кросс-табуляции) определённых полиморфизмов с последующим χ2-анализом. В качестве порога уровня значимости был выбран стандартный уровень P=0.05 (5%).

Статистические расчёты были выполнены с помощью компьютерной программы STATISTICA 6.0
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эссенциальная артериальная гипертензия взрослых

Анализ частот аллельных вариантов отдельных полиморфизмов

Проведенный анализ частот генотипов отдельных полиморфизмов относительно их ассоциации с ЭАГ у взрослых показал, что с данной формой ЭАГ ассоциированы варианты Arg16Gly гена ADRB2, ID гена ACE и T-786T гена NOS3 (таблицы 1-3).

Таблица 1 Значения отношения шансов (OR) и соответствующих доверительных интервалов (CI) при сравнении частот генотипов по полиморфизму ID в гене ACE среди взрослых пациентов с ЭАГ и в контрольной выборке

Глава 2 Генетическая предрасположенность к гипертонии

Наука не стоит на месте, и теперь люди могут определить предрасположенность к гипертонии по анализу крови. Это исследование с каждым годом становится все более доступным. Самое печальное, что этот вид исследований очень редко используют в своей практике врачи-терапевты. В некоторых поликлиниках лечатся целые семейные «кланы» гипертоников, но никто не пытается понять, почему они все болеют и что надо делать.

Примерно у 30 % гипертоников нарушения имеют наследственный характер, а у 50 % – обусловлены факторами окружающей среды. Кроме того, расовые отличия также очень важны – у афроамериканцев, например, гипертония встречается чаще и труднее поддается любому виду лечения. Почему?

Это сложилось эволюционно, из-за того, что африканцы, вывезенные в Америку, вообще не использовали поваренную соль. Натрий поступал к ним только в составе пищевых продуктов – дичи и растений. Поэтому они слишком уязвимы для воздействия поваренной соли, и гипертония у афроамериканцев солезависимая.

Гипертоническая болезнь не является моногенной патологией (то есть болезнью, зависимой от одного гена), а типичным полигенным заболеванием, развитие которого связано с определенной совокупностью генов, каждый из которых вносит свой вклад в формирование повышения артериального давления. Наследование АГ не подчиняется классическим законам Менделя.

Кроме эндогенных (генетических) факторов, формированию заболевания могут способствовать внешние обстоятельства – в частности, особенности диеты с повышенным содержанием поваренной соли, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, а главное – стресс.

Хронический психоэмоциональный стресс провоцирует развитие гипертонии у части людей, а предрасположенность к гипертонии передается по наследству. Стресс как бы проявляет скрытый до этого генетический дефект, обуславливающий развитие гипертонии.

Часто генетические и средовые факторы взаимодействуют таким образом, что генетическая предрасположенность к повышенному артериальному давлению проявляется лишь в определенных условиях окружающей среды.

Любопытным является следующий факт, описанный в литературе.

Исследователи Эйнос и Холмс еще в 1953 г. сравнивали результаты вскрытия американских солдат, погибших на полях сражений во время Корейской войны. Средний возраст этих солдат составлял 22 года. Аутопсия выявила в 77 % случаев изменения в сердце и сосудах этих солдат как признаки гипертонической болезни и склероза коронарных сосудов, очевидно связанные с интенсивным, продолжительным и повторяющимся стрессом, которому подвергались эти юные солдаты.

Данные сравнивались с результатами вскрытия монахов одного из орденов, ведущих размеренный и созерцательный образ жизни. Несмотря на почтенный возраст этих монахов, изменения в сосудах и признаков гипертонической болезни практически не было, причем вне зависимости от того, являлись ли они вегетарианцами или нет.

Исследования, которые были проведены совсем недавно в Новосибирске группой ученых под руководством доктора биологических наук Маркеля, доказали, что важнейшей составляющей развития гипертонии вне зависимости от генетических факторов и в дополнение к ним является содержание норадреналина в определенных участках мозга.

Несколько лет назад закончилась огромная работа – расшифровка генома человека. Сейчас каждый человек может обратиться в генетическую лабораторию и расшифровать свой геном. Генетик просмотрит основные гены и определит – не только есть ли предрасположенность к гипертонии (или какой-нибудь другой болезни, например, к онкологии); на основании этих исследований даются научно обоснованные рекомендации, причем строго индивидуальные. Например, существует генетическая предрасположенность к солезависимой гипертензии (то есть следует резко ограничить использование обычной поваренной соли – и гипертонии не будет); весьма важным фактором является зависимость от окиси азота в организме (для этих людей совершенно пагубным фактором является никотин); для ряда женщин самым опасным является назначение гормонов, в том числе женских контрацептивов; у некоторых людей есть весьма сильная зависимость от алкоголя. Все это – на генетическом уровне.

Конечно, было бы утопично думать, что все люди, страдающие гипертонией, сделают генетический паспорт.

Кроме того, натуру и привычку очень трудно изменить. Я знаю некоторых пациентов, которым генетики все-таки сделали такие паспорта и черным по белому написали: «категорически нельзя курить», – но они как курили, так и продолжают курить. Другим генетики пишут: «есть риск инфаркта и инсульта при повышенном употреблении соли», – а эти пациенты продолжают есть по пачке чипсов и соленых орешков в день… Они цинично смеются и заявляют: «Кто не курит и не пьет, тот здоровеньким помрет».

А потому что у таких пациентов нет так называемого настроя на здоровье, они находятся в депрессивном состоянии или в состоянии невроза, у них в мозгу создается «программа самоуничтожения», которая находится глубоко на подсознательном уровне.

И еще парадокс. В некоторых семьях не связанные кровным родством члены семьи (муж, жена, приемные дети) также могут иметь повышенное давление.

Поэтому есть основания полагать, что нередко показатели давления также зависят от честолюбия, суматохи, страхов, печали, неспособности или способности расслабляться, оставлять все дела в стороне и предаваться лени… Напряжение, царящее во многих семьях, передается каждому из ее членов.

Так что же важнее – генетика или сознание?

Результаты последних генетических экспериментов однозначно утверждают – да, генетика и предрасположенность важны, но ядро с заключенным в нем генетическим материалом не является «мозгом» клетки. Мозгом клетки являются… мембраны! На уровне клетки сознание (выражающее себя посредством посылаемых нервной системой адреналовых сигналов) берет верх над телом и его генетической составляющей! Уровень сознания важнее, чем генетика!

Если вам кажется это недостоверным, то можете более подробно изучить работы Брюса Липтона.

Артериальная гипертония (АО — одно из наиболее распространенных заболеваний (в разных популяциях ее частота составляет 25-30%). Многочисленные эпидемиологические исследования показывают, что уровень АД подвержен влиянию как генетических факторов, так и факторов окружающей среды.

Считается, что в 30% случаев колебания АД генетически детерминированы, а приблизительно на 50% обусловлены факторами окружающей среды. О важной роли генетического компонента свидетельствуют результаты семейного и близнецового анализов. Так, степень конкордантности в группах больных АГ выше у монозиготных близнецов, чем у дизиготных, а также выше у сибсов, чем у сводных братьев и сестер. В становлении гипертонии может участвовать целый ряд генов. О полигенности этого заболевания свидетельствует тот факт, что наследование большинства случаев АГ не подчиняется классическим менделевским законам. Предполагают, что за развитие АГ ответственны гены: ренин-ангиотензиновой системы (РАС) — гены ренина, АПФ, ангиотензиногена, рецептора к анги- отензину II; аполипопротеинов; аддуцина; эндоте- лиальной NO-синтазы.

Один из наиболее перспективных подходов к оценке генетической предрасположенности к АГ — изучение ее ассоциации с перечисленными генами, а наилучший путь к выявлению генов — возможных кандидатов на заметную роль в развитии АГ — исследование генов, определяющих функционирование систем, влияющих на развитие сердечнососудистых осложнений. Так, генами-кандидатами являются гены РАС. РАС участвует как в регуляции АД так и в патогенезе некоторых разновидностей экспериментальной и эссенциальной гипертонии. Функционирование системы РАС определяется 4 основными белками: ренином, ангиотензиногеном, АПФ и сосудистым рецептором к ангиотензину II. За последние 10 лет был достигнут большой успех в области клонирования генов этих белков и идентифицирования информативных генетических маркеров.

Фермент ренин катализирует реакцию превращения неактивного белка ангиотензиногена, сек- ретируемого печенью, в ангиотензин I. Образование ренина является первым звеном в цепи реакций, ведущих к образованию ангиотензина II. Многочисленные исследования обосновывают роль ренина в развитии некоторых форм гипертонии. Около 30% больных эссенциальной гипертонией имеют более высокий уровень ренина, чем нормотоники. Однако для определенного вывода о влиянии гена ренина на развитие АГ необходимы дальнейшие исследования сцепления генов.

АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II и инактивирует брадикинин. Уровень АПФ в плазме детерминирован генетически на 50% и связан с полиморфизмом гена АПФ типа l/D (insertion/deletion — наличие или отсутствие 287-й пары оснований; полиморфизм — наличие в генофонде популяции нескольких аллелей какого-либо гена; аллели — сохранившиеся в популяции варианты одного гена, возникшие в результате генных мутаций и отличающиеся друг от друга последовательностью пар нуклеотидов). Данный полиморфный участок расположен в 16-м интроне гена АПФ и содержит 2 алле- ля в зависимости от наличия (аллель I) или отсутствия (аллель D) вставки из 287 пар оснований. V пациентов, гомозиготных по D-аллелю, уровень АПФ почти в 2 раза превышает уровень АПФ у пациентов, гомозиготных по аллелю I. Данные о связи АГ с полиморфизмом гена I/D АПФ весьма противоречивы, что, по-видимому, свидетельствует об отсутствии ведущей роли гена АПФ в детерминировании уровня АД у европейцев. Полиморфизм данного гена (аллель D) скорее сочетается с риском развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Так, в московской популяции выявлено достоверное увеличение содержания гомозиготного генотипа DD у больных АГ с гипертрофией левого желудочка, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте.
Уровень ангиотензиногена в плазме влияет на продукцию ангиотензина I. В эпидемиологических исследованиях отмечена корреляция между концентрацией ангиотензиногена в плазме и уровнем АД. С гипертонией связывают 2 полиморфных варианта гена ангиотензиногена — Т174М и М235Т. обусловленных заменой треонина СО на метионин (М) в 174-м и 235-м положениях аминокислотной последовательности. У пациентов с АГ по сравнению с нормотониками увеличена доля генотипа Т235Т. По. всей видимости, молекулярные варианты ангиотензиногена М235Т вносят важный вклад в наследственную предрасположенность к эссенци- альной гипертонии.

Ген рецептора к ангиотензину II типа 1 (АТ1) в своем 3-м нетранслируемом участке содержит полиморфный участок А1166С (замена аденина на цитозин в 1166-м положении нуклеотидной последовательности). Значительное увеличение встречаемости аллеля С у лиц с гипертонией позволило предположить, что этот вариант рецептора АТ1 вносит свой вклад в регуляцию АД.

В качестве вероятных маркеров АГ, кроме генов РАС, рассматриваются гены аполипопротеина Е и α-аддуцина (аддуцин — белок, входящий в состав клеточной мембраны и участвующий в транспорте ионов Na в клетках почечных канальцев). Аполипо- протеин Е — один из основных липопротеинов (АП) плазмы, участвующих в транспорте и метаболизме ЛП. Синтез его контролируется 3 аллелями (е2. еЗ, е4). Аллель е4 связан с повышенным уровнем общего холестерина и ЛП низкой плотности. Имеются данные о связи полиморфизма гена α-аддуцина с развитием эссенциальной гипертонии.
Важную роль в регуляции сосудистого тонуса играет окись азота (NO) — эндотелиальный фактор релаксации — и NO-синтаза — фермент, осуществляющий ее синтез. Окись азота приводит к релаксации гладкой мускулатуры сосудов. В японской популяции у больных эссенциальной гипертонией обнаружено существенное повышение частоты одного из полиморфных вариантов гена эндотели- альной NO-синтазы.

Ряд форм АГ развивается в результате мутаций одного гена, в связи с чем эти случаи определяются как моногенные разновидности гипертонии, а их наследование подчиняется менделевским законам. Моногенные формы гипертонии: синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм); синдром GRA (glucocorticoid-remediable aldosteronism — альдосте- ронизм, излечиваемый глюкокортикоидами); синдром Гордона (псевдогипоальдостеронизм II типа); синдром кажущегося избытка минералокортикоидов.

Синдром Лиддла — аутосомно-доминантная форма гипертонии, при которой понижается уровень альдостерона в плазме крови на фоне пониженной активности ренина; гипертония при этом варианте обусловлена повышенной реабсорбцией натрия и воды в дистальных канальцах нефрона. Мутация в коротком плече 16-й хромосомы приводит к нарушению структуры белка, входящего в состав натриевого канала.

Синдром GRA (альдостеронизм. излечиваемый глюкокортикоидами) — аутосомно-доминантное заболевание, при котором происходит мутация генов ферментов, участвующих в синтезе стероидов — альдостеронсинтазы и 11β-гидроксилазы. При данной форме гипертонии в крови повышен уровень альдостерона, 18-оксикортизола и 18-гидрокси-кортизола (последние 2 стероида являются метаболическими маркерами заболевания), активность ренина подавлена.
Молекулярная основа синдрома Гордона и синдрома кажущегося избытка минералокортикоидов в настоящее время находится в стадии изучения. Синдром Гордона впервые описан в Израиле у представителей одной семьи, в которой гипертония наследовалась по мужской линии. Уровень альдостерона у больных находился в пределах нормы при сниженном уровне ренина. По всей видимости, причиной развития синдрома могут быть нарушения секреторной функции почек в отношении ионов калия.

Синдром кажущегося избытка минералокортикоидов характеризуется гипертонией, гипокалие- мией, подавлением РАС. Возникает при врожденном дефиците Иргидроксистероиддегидрогеназы — фермента, ответственного за превращение гормонально-активного кортизола в неактивный кортизон. При дефиците данного фермента кортизол проявляет свойства минералокортикоидов, связываясь с альдостероновыми рецепторами.

Таким образом, генетический компонент, несомненно, играет значительную роль в развитии АГ. Идентификация генетического маркера, позволяющего прогнозировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, имеет большое значение для выделения групп риска и осуществления профилактики и лечения этих заболеваний. Изучение ассоциации полиморфизма генов с различными осложнениями АГ даст возможность оценить их относительный (популяционный) и абсолютный (индивидуальный) риск, а также прогнозировать их развитие и прогрессирование задолго до клинических проявлений.

Источники: http://flatik.ru/geneticheskaya-geterogennoste-nasledstvennoj-predraspolojennos, http://velib.com/read_book/osipova_alla/antigipertonija/glava_2_geneticheskaja_predraspolozhennost_k_gipertonii/, http://www.geno-code.com/генетические-аспекты-гипертонии.html

Комментарии

  • Елена Петровна () Только что
    Спасибо Вам огромное! Полностью вылечила гипертонию с помощью NORMIO.
  • Евгения Каримова () 2 недели назад
    Помогите!!1 Как избавиться от гипертонии? Может какие народные средства есть хорошие или что-нибудь из аптечных приобрести посоветуете???
  • Дарья () 13 дней назад
    Ну не знаю, как по мне большинство препаратов - полная фигня, пустатая трата денег. Знали бы вы, сколько я уже перепробовала всего.. Нормально помог только NORMIO (кстати, по спец. программе почти бесплатно можно получить). Пила его 4 недели, уже после первой недели приема самочувствие улучшилось. С тех пор прошло уже 4 месяца, давление в норме, о гипертонии и не вспоминаю! Средство иногда снова пью 2-3 дня, просто для профилактики. А узнала про него вообще случайно, из этой статьи..

    P.S. Только вот я сама из города и у нас его в продаже не нашла, заказывала через интернет.
  • Евгения Каримова () 13 дней назад
    Дарья, киньте ссылку на препарат!
    P.S. Я тоже из города ))
  • Дарья () 13 дней назад
    Евгения Каримова, так там же в статье указана) Продублирую на всякий случай - официальный сайт NORMIO.
  • Иван 13 дней назад
    Это далеко не новость. Об этом препарате уже все знают. А кто не знает, тех, видимо давление не мучает.
  • Соня 12 дней назад
    А это не развод? Почему в Интернете продают?
  • юлек36 (Тверь) 12 дней назад
    Соня, вы в какой стране живете? В интернете продают, потому-что магазины и аптеки ставят свою наценку зверскую. К тому-же оплата только после получения, то есть сначала получили и только потом заплатили. Да и в Интернете сейчас все продают - от одежды до телевизоров и мебели.
  • Ответ Редакции 11 дней назад
    Соня, здравствуйте. Средство от гипертонии NORMIO действительно не реализуется через аптечную сеть и розничные магазины во избежание завышенной цены. На сегодняшний день оригинальный препарат можно заказать только на специальном сайте. Будьте здоровы!
  • Соня 11 дней назад
    Извиняюсь, не заметила сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении.
  • александра 10 дней назад
    чтобы капли помогли? да ладно вам, люди, не дошла еще до этого промышленность
  • Елена (Сыктывкар) 10 дней назад
    Случайно набрела на эту статью. И что я вижу!! Рекламируют наш NORMIO! Ну не в смысле мой, а в том плане, что я мужу его покупала. Он не знает, что я здесь пишу, но все-таки поделюсь. Это ж и моя радость, скорее даже полностью мое счастье! Короче, я вот тоже читала отзывы, смотрела как и что и заказала это средство. А то мой муж уже весь отчаялся, уже много лет было давление 180 на 110! Таблетки разные пил от этого у него с желудком проблемы были, а давление все равно было высокое. Решали чего дальше делать. А тут в общем начал NORMIO пить и теперь ура! Никаких проблем у него, давление в норме, всегда бодр и активен!
  • Павел Солонченко 10 дней назад
    Подтверждаю, этот препарат действительно помогает! Вылечил свою гипертонию всего за 4 недели! До этого 4 года мучался от постоянного давления, головных болей и т.д. Спасибо большое!
  • Юлия Л 10 дней назад
    С трудом верится... но столько людей говорит что работает, должно работать. Я завтра начинаю!
  • Оксана (Ульяновск) 8 дней назад
    Хочу постараться избавиться от гипертонии побыстрее, а главное как-нибудь попроще и безболезненно, посоветуйте что-нибудь.
  • Дмитрий (врач Кардиолог) 8 дней назад
    Валерия, лучший вариант - обратиться к врачу! Но если нет времени на поход в поликлинику, подойдет и NORMIO, который уже советовали выше. В последнее время многим его назначаю, результаты очень хорошие! Выздоравливайте.
  • Оксана (Ульяновск) 8 дней назад
    Спасибо огромное за ответ, заказала!
  • Наташа 5 дней назад
    У мужа гипертония, бегаем по врачам вместе. Люблю его, жизнь отдам за него, но никак не могу облегчить его страдания. Ладно, теперь Вы со своей историей появились, для нас появилась надежда. А то уже все перепробовали.
  • Валера () 5 дней назад
    Совсем недавно хотел снова обратиться к врачам, уже к хирургу решился пойти, кругленькую сумму приготовил, но сейчас мне это не нужно! 2 месяца – и я здоров, прикиньте. Так что, народ, не дурите, никакие таблетки не по-мо-гут! Только это природное средство, других способов я не знаю, да и не хочу знать уже

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock detector