Генетический риск развития гипертонии

Marsden et al., 1993

1. Одним из важных звеньев в этиопатогенезе системной артериальной гипертонии следует считать нарушение состояния и регуляции водно-электролитного обмена. Предполагается наличие генетического дефекта, изменяющего ионный транспорт К + и Nа + в клетку, в основе которого лежит, по – видимому, измененная структура белка клеточных мембран (Постнов Ю. В., 1983). При наследственно отягощенной эссенциальной гипертонии наблюдается увеличение содержания Nа + внутри клетки по сравнению с внеклеточной жидкостью. Также было отмечено снижение отношения внутри /внеклеточный К + (В.И. Харченко и др., 1985)

2. В формировании гипертонического статуса имеет значение патология гипотетического гена, который условно обозначили SLC (Sodium-litium countertransport- Na-Li противоток). В 1982 году W. Woods с соавторами показали, что у сыновей с нормальным АД от больных родителей соотношение Na-Li было значительно выше, чем у здоровых сыновей от здоровых родителей. Получены доказательства на семейном материале, что 2 аллели главного локуса регулируют соотношение Na-Li (Hasstedt, 1988). Однако до сих пор картировать этот ген не удалось. Изучение Na-Li противотранспорта, высокие показатели которого ассоциируются с семейной формой эссенциальной гипертонии, показало, что общая наследуемость скорости натрий-литиевого противотранспорта составляет 80%, причем на 50% она детерминирована полигенным компонентом, а на 30% рецессивным моногенным фактором. Шхвацабая и соавторы в 1989г. выявили статистически достоверное увеличение скорости натрий-литиевого противотранспорта в группе семей с наследственно отягощенной артериальной гипертонией. Высокое содержание натрия в эритроцитах, а также в лимфоцитах, встречается не только при яркой клинике гипертонической болезни, но и на ранних ее стадиях, а также и до развития артериальной гипертензии у индивидуумов в семьях с отягощенной наследственностью. Поэтому определение нарушения транспорта натрия в эритроцитах можно использовать как маркер гипертонической болезни.

3. Значение катионов Са при наследственных формах артериальной гипер-тонии. В клинической литературе имеется много примеров, свидетельствующих о наличии артериальной гипертонии при длительно существующих гиперкальциемических состояниях, вызванных перегрузкой витамином Д. При исследовании элементов периферической крови, в частности тромбоцитов, у больных эссенциальной гипертонией выявлено повышение внутриклеточной концентрации кальция.

4. Система ренин-ангиотензин-альдостерон в генезе артериальной гипертен-зии. Один из привлекающих наибольший интерес генов – ген ангиотен-зиногена. Молекулярный вариант гена ангиотензиногена (1 хромосома по каталогу Mc Kusick, в которой треонин замещен метионином в 235 аминокислотной позиции, ассоциирована с эссенциальной гипертонией и преэклампсией. У носителей этой мутации постоянно обнаруживают повышенное содержание в плазме крови ангиотензиногена. Наиболее убедительны корреляции этого измененного генотипа и предрасположенности к гипертензии в группах уроженцев Кавказа, у населения западной Африки (F. Soubrier, 1994.) F. Soubrier(1991) показал связь полиморфизма гена ангиотензин — превращающего фермента, расположенного в хромосоме 17q23, с уровнем артериального давления и частотой заболеваемости артериальной гипертонией. Причиной предрасположенности к артериальной гипертензии могут стать мутационные аллели гена рецепторов ангиотензина 11, гена, кодирующего ренин, гена альдостерон-синтетазы и 11--гидролазы. Так, N.Hollenberg и соавт. (1998) в своей работе отметили, что среднее значение активности ренина плазмы крови у 65 детей, оба родителя которых страдали эссенциальной гипертонией, оказалось ниже, чем у 65 детей, родители которых имели нормальные цифры АД. Это объясняется избыточной чувствительностью сосудов сопротивления больных с наследственной отягощенностью по гипертонической болезни к такому высокоактивному прессорному агенту, как ангиотензин, в связи с чем рефлекторно тормозится продукция ренина. В качестве примера артериальной гипертензии, обусловленной точечной мутацией гена, C. Whorwood et al. (1966) приводят синдром Лиддла – врожденный глюкокортикоид – чувствительный псевдоальдостеронизм, протекающий с высокой гипертензией. Тяжелая гипоренинная низкоальдостероновая семейная гипертония с задержкой Nа и дефицитом калия уже в детстве возникает у гомозигот с мутантным геном 11––гидроксистероид дегидрогеназы 2го типа. Отношение кортизола к гормонально – неактивному кортизону у носителей этого гена (локализован на хромосоме 16 p 13-p12)резко снижается, минералокортикоидные рецепторы клеток оказываются заблокированными.

5. Среди различных форм артериальной гипертонии со сходным фенотипом, для которых характерно семейное накопление, солезависимость и низкий уровень ренина выделяют также синдром ложной минералокортикоидной избыточности (AME – apparent mineralocorticoid excess) и семейный гиперальдостеронизм, поддающийся лечению небольшими дозами гормонов (McKusick,1966).

6. В формировании гипертонического статуса важное значение имеет дефект гена, регулирующего гипоталямо–гипофизарно–адреналовую систему. Под вли-яниием генетического дефекта происходит избыточное образование кортико-тропин–рилизинг–гормона в супраоптическом и паравентрикулярном ядре гипота-лямуса, который далее поступает в портальный кровоток аденогипофиза. Эта область отчасти сама имеет богатую катехоламинергическую иннервацию из структур заднего мозга. Кроме того, под влиянием кортикотропин-рилизинг-гормона вырабатывается АКТГ гипофиза, который стимулирует выработку глюкокортикоидов корковым слоем надпочечников.

7. Из известных картированных кандидатных генов эссенциальной гипертонии в последнее время привлекает исследователей ген синтазы окиси азота (NOS), который определяет уровень окиси азота в стенке кровеносных сосудов, регулирумый кальмодулинзависимым механизмом. Идентифицировано 3 изоформы синтазы окиси азота: индуцибельная, невральная и эндотелиальная. В детерминации эссенциальной гипертензии участвует ген эндотелиальной синтазы окиси азота.

8. Benediktsson и соавторы (1993) отметили у человека тесную связь гипертензии с комбинацией 2 признаков – низкий вес при рождении и большие размеры плаценты. Известно, что плацентарная 11--гидроксистероидная дегидрогеназа, которая превращает физиологические глюкокортикоиды в инактивные продукты, защищает развитие плода в норме. Авторы показали в эксперименте, что между активностью 11--гидроксистероидной дегидрогеназы и ростом новорожденного положительная, а с размером плаценты – отрицательная корреляционная связь.

9. Строение и функция сердечно-сосудистой системы при семейной артери-альной гипертонии. M. Radice и соавт. при обследовании юношей в возрасте 14–19 лет с нормальным артериальным давлением в семьях с положительным семейным анамнезом по артериальной гипертонии установили, что у подростков наблюдается большая толщина МЖП, ЗСЛЖ и большая масса миокарда, чем в семьях, не отягощенных по артериальной гипертонии. По мнению M. Radice, вовлечение в процесс сердца может предшествовать развитию артериальной гипертензии.

10. Значение нервной системы при семейной артериальной гипертензии. В ряде клинических исследований показано, что гипертоники и индивидуумы с риском развития артериальной гипертонии отличаются от лиц с нормальным АД без эссенци-альной гипертонии в семейном анамнезе по физиологическим реакциям на стрес-совые ситуации. Например, длительный счет в уме у лиц с отягощенным семейным анамнезом по артериальной гипертензии приводит к более высоким цифрам АД и ЧСС или уклонению от стрессовой ситуации.

11. Кроме того, отмечена тесная связь дислипидемии и артериальной гипертензии. Среди мужчин 20-49 лет, имеющих гиперлипидемию IIB и IY типов, гипертоническая болезнь встречается в 2-3 раза чаще, чем у лиц без нарушений липидного обмена. Семейная дислипидемическая гипертония имеет распространен-ность порядка 1%-2% среди общей популяции в штате Юта, по данным Williams, 1991. Генами – риска при этой патологии являются гены AnoE2 и ген эндотелина – 1– вазоактивного пептида, состоящего из 21 радикала.

Артериальная гипертония (АО — одно из наиболее распространенных заболеваний (в разных популяциях ее частота составляет 25-30%). Многочисленные эпидемиологические исследования показывают, что уровень АД подвержен влиянию как генетических факторов, так и факторов окружающей среды.

Считается, что в 30% случаев колебания АД генетически детерминированы, а приблизительно на 50% обусловлены факторами окружающей среды. О важной роли генетического компонента свидетельствуют результаты семейного и близнецового анализов. Так, степень конкордантности в группах больных АГ выше у монозиготных близнецов, чем у дизиготных, а также выше у сибсов, чем у сводных братьев и сестер. В становлении гипертонии может участвовать целый ряд генов. О полигенности этого заболевания свидетельствует тот факт, что наследование большинства случаев АГ не подчиняется классическим менделевским законам. Предполагают, что за развитие АГ ответственны гены: ренин-ангиотензиновой системы (РАС) — гены ренина, АПФ, ангиотензиногена, рецептора к анги- отензину II; аполипопротеинов; аддуцина; эндоте- лиальной NO-синтазы.

Один из наиболее перспективных подходов к оценке генетической предрасположенности к АГ — изучение ее ассоциации с перечисленными генами, а наилучший путь к выявлению генов — возможных кандидатов на заметную роль в развитии АГ — исследование генов, определяющих функционирование систем, влияющих на развитие сердечнососудистых осложнений. Так, генами-кандидатами являются гены РАС. РАС участвует как в регуляции АД так и в патогенезе некоторых разновидностей экспериментальной и эссенциальной гипертонии. Функционирование системы РАС определяется 4 основными белками: ренином, ангиотензиногеном, АПФ и сосудистым рецептором к ангиотензину II. За последние 10 лет был достигнут большой успех в области клонирования генов этих белков и идентифицирования информативных генетических маркеров.

Фермент ренин катализирует реакцию превращения неактивного белка ангиотензиногена, сек- ретируемого печенью, в ангиотензин I. Образование ренина является первым звеном в цепи реакций, ведущих к образованию ангиотензина II. Многочисленные исследования обосновывают роль ренина в развитии некоторых форм гипертонии. Около 30% больных эссенциальной гипертонией имеют более высокий уровень ренина, чем нормотоники. Однако для определенного вывода о влиянии гена ренина на развитие АГ необходимы дальнейшие исследования сцепления генов.

АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II и инактивирует брадикинин. Уровень АПФ в плазме детерминирован генетически на 50% и связан с полиморфизмом гена АПФ типа l/D (insertion/deletion — наличие или отсутствие 287-й пары оснований; полиморфизм — наличие в генофонде популяции нескольких аллелей какого-либо гена; аллели — сохранившиеся в популяции варианты одного гена, возникшие в результате генных мутаций и отличающиеся друг от друга последовательностью пар нуклеотидов). Данный полиморфный участок расположен в 16-м интроне гена АПФ и содержит 2 алле- ля в зависимости от наличия (аллель I) или отсутствия (аллель D) вставки из 287 пар оснований. V пациентов, гомозиготных по D-аллелю, уровень АПФ почти в 2 раза превышает уровень АПФ у пациентов, гомозиготных по аллелю I. Данные о связи АГ с полиморфизмом гена I/D АПФ весьма противоречивы, что, по-видимому, свидетельствует об отсутствии ведущей роли гена АПФ в детерминировании уровня АД у европейцев. Полиморфизм данного гена (аллель D) скорее сочетается с риском развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Так, в московской популяции выявлено достоверное увеличение содержания гомозиготного генотипа DD у больных АГ с гипертрофией левого желудочка, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте.
Уровень ангиотензиногена в плазме влияет на продукцию ангиотензина I. В эпидемиологических исследованиях отмечена корреляция между концентрацией ангиотензиногена в плазме и уровнем АД. С гипертонией связывают 2 полиморфных варианта гена ангиотензиногена — Т174М и М235Т. обусловленных заменой треонина СО на метионин (М) в 174-м и 235-м положениях аминокислотной последовательности. У пациентов с АГ по сравнению с нормотониками увеличена доля генотипа Т235Т. По. всей видимости, молекулярные варианты ангиотензиногена М235Т вносят важный вклад в наследственную предрасположенность к эссенци- альной гипертонии.

Ген рецептора к ангиотензину II типа 1 (АТ1) в своем 3-м нетранслируемом участке содержит полиморфный участок А1166С (замена аденина на цитозин в 1166-м положении нуклеотидной последовательности). Значительное увеличение встречаемости аллеля С у лиц с гипертонией позволило предположить, что этот вариант рецептора АТ1 вносит свой вклад в регуляцию АД.

В качестве вероятных маркеров АГ, кроме генов РАС, рассматриваются гены аполипопротеина Е и α-аддуцина (аддуцин — белок, входящий в состав клеточной мембраны и участвующий в транспорте ионов Na в клетках почечных канальцев). Аполипо- протеин Е — один из основных липопротеинов (АП) плазмы, участвующих в транспорте и метаболизме ЛП. Синтез его контролируется 3 аллелями (е2. еЗ, е4). Аллель е4 связан с повышенным уровнем общего холестерина и ЛП низкой плотности. Имеются данные о связи полиморфизма гена α-аддуцина с развитием эссенциальной гипертонии.
Важную роль в регуляции сосудистого тонуса играет окись азота (NO) — эндотелиальный фактор релаксации — и NO-синтаза — фермент, осуществляющий ее синтез. Окись азота приводит к релаксации гладкой мускулатуры сосудов. В японской популяции у больных эссенциальной гипертонией обнаружено существенное повышение частоты одного из полиморфных вариантов гена эндотели- альной NO-синтазы.

Ряд форм АГ развивается в результате мутаций одного гена, в связи с чем эти случаи определяются как моногенные разновидности гипертонии, а их наследование подчиняется менделевским законам. Моногенные формы гипертонии: синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм); синдром GRA (glucocorticoid-remediable aldosteronism — альдосте- ронизм, излечиваемый глюкокортикоидами); синдром Гордона (псевдогипоальдостеронизм II типа); синдром кажущегося избытка минералокортикоидов.

Синдром Лиддла — аутосомно-доминантная форма гипертонии, при которой понижается уровень альдостерона в плазме крови на фоне пониженной активности ренина; гипертония при этом варианте обусловлена повышенной реабсорбцией натрия и воды в дистальных канальцах нефрона. Мутация в коротком плече 16-й хромосомы приводит к нарушению структуры белка, входящего в состав натриевого канала.

Синдром GRA (альдостеронизм. излечиваемый глюкокортикоидами) — аутосомно-доминантное заболевание, при котором происходит мутация генов ферментов, участвующих в синтезе стероидов — альдостеронсинтазы и 11β-гидроксилазы. При данной форме гипертонии в крови повышен уровень альдостерона, 18-оксикортизола и 18-гидрокси-кортизола (последние 2 стероида являются метаболическими маркерами заболевания), активность ренина подавлена.
Молекулярная основа синдрома Гордона и синдрома кажущегося избытка минералокортикоидов в настоящее время находится в стадии изучения. Синдром Гордона впервые описан в Израиле у представителей одной семьи, в которой гипертония наследовалась по мужской линии. Уровень альдостерона у больных находился в пределах нормы при сниженном уровне ренина. По всей видимости, причиной развития синдрома могут быть нарушения секреторной функции почек в отношении ионов калия.

Синдром кажущегося избытка минералокортикоидов характеризуется гипертонией, гипокалие- мией, подавлением РАС. Возникает при врожденном дефиците Иргидроксистероиддегидрогеназы — фермента, ответственного за превращение гормонально-активного кортизола в неактивный кортизон. При дефиците данного фермента кортизол проявляет свойства минералокортикоидов, связываясь с альдостероновыми рецепторами.

Таким образом, генетический компонент, несомненно, играет значительную роль в развитии АГ. Идентификация генетического маркера, позволяющего прогнозировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, имеет большое значение для выделения групп риска и осуществления профилактики и лечения этих заболеваний. Изучение ассоциации полиморфизма генов с различными осложнениями АГ даст возможность оценить их относительный (популяционный) и абсолютный (индивидуальный) риск, а также прогнозировать их развитие и прогрессирование задолго до клинических проявлений.

ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ И КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Полиморфизм C-5312T в гене ренина (REN)

Наименование гена: REN

Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы: CC, CT, TT

Частота встречаемости мутантного аллеля T в Европ. популяциях: 25%

Функция: Ген REN кодирует фермент ренин, который синтезируется юкстагломерулярными клетками почек в ответ на понижение кровяного давления. Представляет собой протеолитический фермент, принадлежащий семейству аспарагиновых протеаз.Ренин иницирует активацию ренин-ангиотензиновой системы, катализируя ферментативную рекацию расщепления ангиотензиногена до ангиотензина I.

Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм C-5312T в регуляторной области гена заключается в замене цитозина (C) на тимин (Т) в позиции -5312. В результате такого замещения повышается уровень экспрессии гена, что приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы контроля кровяного давления.

Клинические проявления полиморфизма: У носителей мутантного аллеля Т (генотипы CT и TT) повышен риск развития артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды).

Показания к назначению: повышенное артериальное давление; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности.

Интерпретация результатов: Генотипы CT, TТ — наличие риска развития артериальной гипертонии

Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».

Полиморфизм T704C, Met235Thr в гене ангиотензиногена (AGT)

Наименование гена: AGT

Локализация гена на хромосоме — 1q42.2

Локализация полиморфизма в гене — кодирующая область гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы: TT, TС, CC

Частота встречаемости мутантного аллеля C в Европ. популяциях: 41%

Функция: Ген AGT кодирует ангиотензиноген — сывороточный глобулин, синтезируемый в клетках печени. Он является предшественником ангиотензина I, который образуется в результате протеолитического гидролиза ангиотензиногена под действием ренина. Образующийся ангиотензин I не обладает биологической активностью и является предшественноком физиологически активного ангиотензина II.

Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм Т704C в кодирующей области гена приводит к замене остатка метионина (Met) на треонин (Thr) в позиции 235 полипептидной цепи ангиотензиногена. В результате такого замещения на 15-20% повышается уровень ангиотензиногена в плазме крови, что приводит к гиперактивации ренин-ангиотензиновой системы контроля кровяного давления.

Клинические проявления полиморфизма: У носителей мутантного аллеля С (генотипы СС и ТС) повышен риск развитив артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, хронической почечной недостаточности, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды).

Показания к назначению: артериальная гипертензия; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, назначение антигипертензивных препаратов и гормонозаместительной терапии.

Интерпретация результатов: Генотипы TC, CС — наличие риска развития артериальной гипертонии

Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».

Полиморфизм C521T, Thr174Met в гене ангиотензиногена (AGT)

Наименование гена: AGT

Локализация гена на хромосоме — 1q42.2

Локализация полиморфизма в гене — кодирующая область гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы: CC, CT, TT

Частота встречаемости мутантного аллеля T в Европ. популяциях: 10-15%

Функция: Ген AGT кодирует ангиотензиноген — сывороточный глобулин, синтезируемый в клетках печени. Он является предшественником ангиотензина I, который образуется в результате протеолитического гидролиза ангиотензиногена под действием ренина. Образующийся ангиотензин I не обладает биологической активностью и является предшественноком физиологически активного ангиотензина II.

Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм C521T в кодирующей области гена приводит к замене остатка треонина (Thr) на метионин (Met) в позиции 174 полипептидной цепи ангиотензиногена.

Клинические проявления полиморфизма: Носительство генотипов СТ и ТТ характеризируется повышенным риском развития артериальной гипертензии, сердечно сосудистых заболеваний, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды).

Показания к назначению: артериальная гипертензия; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, назначение антигипертензивных препаратов и гормонозаместительной терапии.

Интерпретация результатов: Генотипы СТ, ТТ — наличие риска развития артериальной гипертонии

Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».

Полиморфизм Alu Ins/Del, в гене ангиотензин конвертирующего фермента (ACE)

Наименование гена: ACE

Полиморфизм: Alu Ins/Del (инсерционно-делеционный — I/D полиморфизм, заключающийся
в инсерции — I или делеции — D Alu-повтора, размером 289 пар нуклеотидов)

Локализация гена на хромосоме — 17q23.3

Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы: I/I, I/D, D/D

Частота встречаемости аллеля D в Европ. популяциях: 45-55%

Функция: Ген ACE кодирует ангиотензин конвертирующий фермент (ACE), обладающий карбоксипептидазной протеолитической активностью. Этот фермент (ACE) является одним из важнейших составляющих ренин-ангиотензиновой системы. Его функция заключается в превращении ангиотензина I в физиологически активный ангиотензин II. Это осуществляется путем отщепления с С-конца ангиотензина I дипептида His-Leu с образованием ангиотензина II (октапептид Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-Hys-Pro-Phe).

Молекулярные особенности полиморфизма: В норме у каждого индивида уровень ACE в плазме крови стабилен. Однако, у разных людей он может различаться до 5 раз. Такие вариации содержания ACE в плазме крови разных индивидов обусловлены полиморфизмом Alu Ins/Del. Делеция Alu повтора приводит к повышению экспресии гена ACE и соответственно — к повышению концентрации фермента в плазме крови, лимфе и тканях.

Клинические проявления полиморфизма: У лиц гомозиготных по аллелю D (D/D генотип) уровень ACE в плазме крови повышен вдвое по сравнению с лицами гомозиготными по аллелю I (I/I генотип). Носительство генотипа D/D является фактором рисков развития артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, венозных тромбоэмболий и осложнений беременности.

Риск развития венозных тромбоэмболий у носителей генотипа D/D в 1.5 раз превышает аналогичный риск у носителей генотипа I/I. В сочетании с полиморфизмом F5 (G1691A) и/или F2 (G20210A) риск развития венозных тромбоэмболий возрастает более чем в 2 раза.

Показания к назначению: артериальная гипертензия; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, назначение антигипертензивных препаратов и гормонозаместительной терапии.

Интерпретация результатов: Гомозиготное и гетерозиготное носительство аллеля D — повышенный уровень ACE в плазме крови.

Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».

Полиморфизм A1166C в гене рецептора первого типа ангиотензина II (AGTR-1)

Наименование гена: AGTR-1

Локализация гена на хромосоме: -3q24

Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы: AA, AC, CC

Частота встречаемости мутантного аллеля C в Европ. популяциях: 27%

Функция: Ген AGTR-1 кодирует рецептор первого типа ангиотензина II (AGTR-1), который при связывании ангиотензина II приводит к повышению артериального давления.

Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм A1166C в регуляторной области гена заключается в замене аденина (А) на цитозин (C) в позиции 1166. В результате такого замещения повышается уровень экспрессии гена, и соответственно, повышается количество рецепторов
AGTR-1 на поверхности клетки.

Клинические проявления полиморфизма: У носителей мутантного аллеля C (генотипы AC и CC) повышен риск развития гипертонии, сердечно-сосудистых заболевани, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды).

Показания к назначению: повышенное артериальное давление; тромбозы, тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, прием оральных контрацептивов, гормонозаместительная терапия.

Интерпретация результатов: Генотипы AC, CC — наличие риска развития артериальной гипертонии

Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».

Полиморфизм G1675A в гене рецептора второго типа ангиотензина II (AGTR-2)

Наименование гена: AGTR-2

Локализация гена на хромосоме: -Xq23

Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы: GG, GA, AA

Частота встречаемости мутантного аллеля A в Европ. популяциях: 56%

Функция: Ген AGTR-2 кодирует рецептор второго типа ангиотензина II (AGTR-2), который при связывании ангиотензина II приводит к понижению артериального давления.

Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм G1675A в регуляторной области гена заключается в замене гуанина (G) на аденин (A) в позиции 1675. В результате такого замещения меняется характер регуляции экспрессии гена. Аллель А ассоцирован с активацией транскрипции и повышением количества рецепторов AGTR-2 на поверхности клетки.

Клинические проявления полиморфизма: У носителей мутантного аллеля А (генотипы GA и AA) повышен риск развития гипертонии, тромбозов, тромбоэмболий, ишемической болезни сердца, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды).

Показания к назначению: повышенное артериальное давление; тромбозы, тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, приема оральных контрацептивов, гормонозаместительной терапии.

Интерпретация результатов: Генотипы GA, AA — наличие риска развития артериальной гипертонии

Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».

Полиморфизм Ins/Del в гене рецептора B2 брадикинина (BDKRB2)

Наименование гена: BDKRB2

Полиморфизм: Ins/Del (вставка/делеция 9 пар нуклеотидов в позиции 21-29 полинуклеотидной
последовательности 1 экзона гена)

Локализация гена на хромосоме — 14q32.2

Локализация полиморфизма в гене — кодирующий участок гена (1 экзон)

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы: I/I (+9/+9), I/D (+9/-9), D/D (-9/-9)

Частота встречаемости мутантного аллеля D в Европ. популяциях: 43%

Функция: Ген BDKRB2 кодирует рецептор брадикинина который экспрессируется в эндотелии кровеносных сосудов и опосредует основные эффекты брадикинина. Он является основным функциональным антагонистом ангиотензина II.

Молекулярные особенности полиморфизма: Продукт гена рецептора В2 брадикинина представляет из себя полипептид состоящий из 319 аминокислотных остатков с мол. массой 55кДа. Брадикинин, представляющий из себя олигопептид, состоящий из 9 аминокислотных остатков и обладающий выраженным вазодилаторным (сосудорасширяющим) эфектом осуществляет физиологические функции связываясь со своим специфическим рецептором B2 (BDKRB2).

Клинические проявления полиморфизма: Повышенный уровень экспрессии гена BDKRB2 у носителей генотипов +9/-9 и -9/-9 сопровождается повышением количества клеточных рецепторов брадикинина в результате чего активируется процесс вазодилатации.

Аллель +9 (генотипы +9/+9, +9/-9) является фактором риска развития артериальной гипертензии. Носительство генотипа +9/+9 по сравнению с носительством генотипа +9/-9 сопровождается более высоким уровнем артериального давления при гипертонической болезни и более выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка. Эти данные позволяют рассматривать наличие аллеля +9 как неблагоприятный прогностический признак с позиции повышения артериального давления.

Вместе с тем показано что, носительство генотипа -9/-9, по сравнению с носителством генотипа +9/+9, ассоцируется с повышенным риском развития остеоартрита коленного сустава ( остеоартрит-это воспалительное заболевание суставов, приводящее к потере их функции ).

Показания к назначению: артериальная гипертензия; сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания коленного сустава в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, назначение антигипертензивных препаратов и гормонозаместительной терапии.

Интерпретация результатов: Генотипы+9/+9, +9/-9 — наличие риска развития артериальной гипертонии.

Генотип -9/-9 — наличие риска развития остиоартрита коленного сустава.

Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».

Полиморфизм G894T, Glu 298Asp в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3)

Наименование гена: NOS3

Локализация гена на хромосоме: 7q36.1

Локализация полиморфизма в гене — кодирующий участок гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы: GG, GТ, ТТ

Частота встречаемости мутантного аллеля Т в Европ. популяциях: 32%

Функция: Ген NOS3 кодирует эндотелиальную синтазу оксида азота NOS3.

Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм G894Т в кодирующем участке гена заключается в замене гуанина (G) на тимин (Т) в позиции 894 полинуклеотидной последовательности гена NOS3. В результате полиморфизма G894Т происходит замена остатка глутамина (Glu) на аспарагин (Asp) в позиции 298 полипептидной цепи синтазы оксида азота.

Клинические проявления полиморфизма: Носительство мутантного аллеля Т (генотипы GТ и TТ) характеризируется риском развития сердечно-сосудистых осложнений, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды)..

Показания к назначению: повышенное артериальное давление; тромбозы, тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности.

Интерпретация результатов: Генотипы GТ, ТТ — ассоцированные с понижением активности NOS3 повышают риски сердечно-сосудистых осложнений и осложнений беременности.

Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».

Полиморфизм T-786C, в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3)

Наименование гена: NOS3

Локализация гена на хромосоме: 7q36.1

Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы: ТТ, TC, CC

Частота встречаемости мутантного аллеля C в Европ. популяциях: 35%

Функция: Ген NOS3 кодирует эндотелиальную синтазу оксида азота NOS3.

Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм T-786C в регуляторной области гена заключается в замене тимина (Т) на ситозин (С) в позиции -786 полинуклеотидной последовательности гена NOS3. В результате такого замещения существенно понижается экспрессия гена.

Клинические проявления полиморфизма: Носительство мутантного аллеля С (генотипы TС и CС) характеризируется риском развития спазма коронарных артрий.

Показания к назначению: повышенное артериальное давление; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; частые стрессовые ситуации; планирование беременности.

Интерпретация результатов: ТС, СС — генотипы ассоцированные со спазмом коронарных артерий.

Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».

Источники: http://studfiles.net/preview/540891/page:2/, http://www.geno-code.com/генетические-аспекты-гипертонии.html, http://www.diagen.am/site/for-specialist-item/kompleks-issledovaniy-geneticheskie-riski-razvitiya-arterialnoy-gipertonii