Полиморфизм в генах гипертонии

Одной из наиболее социально значимых патологий, ассоциированных с мутациями ядерного генома человека, является гипертония. Идентификация генов, ассоциированных с данным заболеванием, обеспечит механизм классификации гипертонических фенотипов, позволит создать диагностические маркеры для отдельных пациентов и семей, которые подвергаются наибольшему риску таких осложнений, как атеросклероз, инсульт, ишемическая болезнь сердца инфаркт миокарда. Это будет способствовать созданию новых фармакогенетических препаратов для лечения и предотвращения развития АГ и сопутствующих заболеваний.

Артериальная гипертензия (АГ) – это совокупность состояний, которым сопутствует длительное повышение гидростатического давления в артериях большого круга кровообращения. Артериальная гипертензия является самым распространенным заболеванием среди взрослого населения развитых стран мира. В России повышенный уровень артериального давления встречается у 39,2 % мужчин и 41,1 %, женщин, а у 12–15 % людей развивается стойкая артериальная гипертензия.

Различают первичную (эссенциальную) гипертензию, или гипертоническую болезнь (ГБ), и вторичную (симптоматическую). При этом среди всех артериальных гипертензий на долю гипертонической болезни приходится до 90–95 %.

Эссенциальная гипертензия – мультифакторное заболевание, в основе которого лежит генетический полигенный структурный дефект, обусловливающий высокую активность прессорных механизмов длительного действия.

Выделяют три основных этиологических фактора риска развития эссенциальной АГ:

  1. адаптационный;
  2. внешний средовой;
  3. семейная полигенная предрасположенность (около 30 % генетических факторов ассоциированы с функционированием ренин-ангиотензиновой системы).

Гипертензия лежит в основе таких тяжелых заболеваний, как инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения (в России ежегодно регистрируется до 400 000 случаев инсульта), а также может вызывать стойкие поражения различных органов-мишеней, приводя к хроническим заболеваниям почек, глаз, сердца и головного мозга. Продолжительность жизни пациентов среднего возраста, страдающих артериальной гипертензией, не превышает 20–30 лет, а при высоком риске – 10 лет, поэтому для улучшения качества и продолжительности жизни необходимы ранняя диагностика и своевременно начатое лечение. При этом наибольшую актуальность приобретает выявление генетических полиморфизмов в генах ключевых факторов регуляции сердечно-сосудистой системы, в первую очередь ассоциированных с функционированием ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Ангиотензиноген – важнейший компонент ренин-ангиотензиновой системы, предшественник ангиотензина II – основного эффекторного пептида. Ангиотензинпревращающий фермент (АСЕ) гидролизует ангиотензин I, превращая его в ангиотензин II. Полиморфизмы ангиотензиногена и АСЕ играют ключевую роль в формировании артериальной гипертензии. Установлены также другие полиморфные аллели генов, отвечающие за внутриклеточный транспорт ионов, регуляцию синтеза альдостерона и тонус гладкой мускулатуры.

Показания к назначению для профиля «Генетика Гипертония»:

  1. гипертоническая болезнь,
  2. диабетическая нефропатия,
  3. ишемический инсульт,
  4. ишемическая болезнь сердца (ИБС);
  5. инфаркт миокарда;
  6. преэклампсия
  7. нарушения плацентарной функции;
  8. нарушения микроциркуляции и сосудистого тонуса;
  9. подбор лекарственных препаратов при гипертонии;
  10. курение.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА.

Мутация ангиотензиногена: AGT Thr174Met; AGT Met235Thr

Ангиотензиноген является предшественником вазоактивных гормонов ангиотензина I и II. Генетические вариации гена ангиотензиногена (AGT) могут существенно влиять на концентрацию белка в плазме, а соответственно и на уровень других компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Наиболее значимые с клинической точки зрения варианты гена AGT обусловлены точечными нуклеотидными полиморфизмами, приводящими к аминокислотным заменам в 174 и 235 кодонах гена -T174M (rs4762) и M235T (rs699) соответственно. Они детерминируют повышенный уровень экспрессии ангиотензиногена, что расценивается как фактор, риска развития артериальной гипертонии. Частота встречаемости неблагоприятных вариантов 174M и 235T в европеоидных популяциях составляет 10-15 % и 15-20 % соответственно.

Показания к назначению: гипертоническая болезнь, гипертония беременных, преэклампсия, гормонозаместительная терапия, кардиоваскулярные заболевания, в том числе ИБС, инфаркт миокарда.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Мутация рецептора 1-го и 2-го типов ангиотензиногена-2: AGTR1 A1166C; AGTR2 G1675A

Ген AGTR1 кодирует один из четырех основных рецепторов ангиотензина II, расположенных вэндотелии сосудов и опосредующих все основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина II.Основная биологическая роль этого гена, как и других компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, заключается в регуляции кровяного давления. Наибольшее клиническоезначение имеет полиморфизм, локализованный в 3’-нетранслирующем регионе гена, приводящий к замене в 1166 позиции A>С (rs5186). Распространенность минорного варианта С упредставителей европеоидных популяций составляет 30 %-40%. В крупном исследовании, проведенном в Англии (2579 здоровых английских мужчин (56.1+/-3.5 лет), период наблюдения составлял 10,1 лет) было показано, что присутствие в генотипе аллеля С (AGTR1 1166СС генотип) было достоверно связано с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений (развитие инфаркта миокарда, ангиопластика/стентирование) вне зависимости от уровня АД, однако более информативным анализ указанного варианта будет при одновременном исследовании других генов ренин-ангиотензин-альдостеронового каскада.

Показания к назначению: гипертония, диабетическая нефропатия, кардиоваскулярные заболевания, в том числе ИБС, инфаркт миокарда.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм цитохрома 11b2 CYP11B2 (C-344T)

Этот ген кодирует фермент суперсемейства цитохрома Р450. Цитохром Р450 — белки, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтез холестерина, стероидов и других липидов. Цитохром 11b2локализуется на внутренней мембране митохондрий и участвует в синтезе альдостерона и 18-оксокортизола. Альдостерон синтезируется из холестерина в надпочечной железе в ответ на увеличение уровня ангиотензина II или уровня калия в плазме крови и уменьшает почечное выделение ионов натрия, стимулирует выделение ионов калия. Полиморфизм C-344T в CYP11B2 был ассоциирован с возрастающими уровнями альдостерона и, в свою очередь, задержкой натрия и воды в организме.

Показания к назначению: гипертония, кардиоваскулярные заболевания, в том числе инфаркт миокарда.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гуанин связывающего протеина GNB3 (С825Т)

GNB3 — это гетеротримерный гуанин нуклеотид-связывающих белков (G белков), который интегрирует сигналы между рецепторами и эффекторными белками, состоит из альфа-, бета-, гамма-субъединиц. Полипептид бета-3 G-белка – это бета-глобула гетеротримерного G-белка, который передает сигнал от рецепторов к внутриклеточным эффекторным белкам. Настоящий полиморфизм связан с тем, что сигналы перестают поступать в ядро и нарушается гуморальная регуляция роста и метаболизма жировой ткани, повышается агрегационная активность тромбоцитов и развивается вазоконстрикция. СС-генотип – норма, СТ – появление в гене одного патологического аллеля (Т-аллель) приводит к повышению риска ожирения, особенно у женщин менопаузального возраста. ТТ- риск развития ожирения в период беременности и менопаузы очень высок. Это следует учесть и использовать при назначении рекомендаций по распорядку дня и по диете: больше физических нагрузок (плавание очень подходит женщинам данных возрастных периодов) и низкокалорийная сбалансированная диета (желательно применение контрастной диеты).

Показания к назначению: гипертоническая болезнь, ожирение

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм альфа-аддуцина ADD1 (G1378T)

Альфа-аддуцин стимулирует сборка спектрин-актиновых сетей в цитоскелете клеточной мембраны. Белок был найден в большинстве тканей, в частности белок регулирует внутриклеточную передачу сигнала в клетках почечных канальцев. Замещение триптофана на глицин в аминокислоте номер 460 (полиморфизм Gly460Trp) альфа-субъединицы белка цитоскелета аддуцина увеличивает почечную реабсорбцию натрия и может быть вовлечено в патофизиологию гипертонической болезни, поэтому, полиморфизм G460W ассоциирован с солезависимой гипертонией.

Показания к назначению: гипертоническая болезнь

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм эндотелиальной синтазы окиси азота 3: NOS3 (C-786T); NOS3 (G894C)

Синтаза окиси азота участвует в синтезе из L-аргинина молекул оксида азота. Оксид азота, производимый эндотелиальной синтазой, расслабляет гладкие мышцы сосудов и их дилатацию, предотвращает агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию, а также участвует в различных процессах в нервной, репродуктивной и иммунной системах. Активное участие NO в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и артериального давления позволяет рассматривать функционально-значимые полиморфизмы гена eNOS как возможные маркеры риска развития гипертонической болезни и других патологий сердечно-сосудистой системы. Мутации гена встречается в европеоидных популяциях с частотой до 30-40 % и является маркером кардиоваскулярных осложнений. У носителей полиморфизма был зарегистрирован более низкий уровень NOS, что приводит к уменьшенной концентрации окиси азота в кровяном русле и уменьшенной вазодилатации. Курение усугубляет отрицательный эффект мутации на вазодилатацию. Полиморфизм способствует развитию гестоза, преэклампсии, гипоксии плода, задержки внутриутробного развития плода. Также данный полиморфизм определяет развитие метаболического синдрома, который отрицательно влияет на гормональный фон женщины, что тоже может неблагоприятно отразиться на течении беременности.Полиморфизм NOS3 (894CС; Asp298) является маркером тяжелой формы гестоза.

Показания к назначению: гипертония, кардиоваскулярные заболевания, в том числе инфаркт миокарда.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

ГЕНЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Л.О.Минушкина (кафедра кардиологии и общей терапии УНЦ МЦ Президента РФ)

Ангиотензинконвертирующий фермент – один из важнейших компонентов ренин-ангиотензиновой системы, осуществляющий конверсию ангиотензина I в ангиотензин II, который в свою очередь является одним вазоконстрикторов. Можно отметить следующие варианты локализации АПФ в тканях: 1) в эндотелии кровеносных сосудов легких, мозга, васкулярного периферического ложа, где локальное образование пептидов (АТII и брадикинина) способствует поддержанию тонуса резистивных сосудов; 2) в сердечной ткани, где АПФ как фактор локальной ренин-ангиотензиновой системы оказывается причастным к регуляции сократительной функции миокарда, росту кардиомиоцитов и развитию сердечной гипертрофии; 3) в сыворотке крови, где активность АПФ относительно невелика, поддерживается выделением из тканей (в первую очередь из легких) и служит генерализованному образованию АТII АПФ обнаруживается также мононуклеарных клетках, Т-лимфоцитах и фибробластах; 4) в эпителиальных клетках, таких как ресничная кайма почек, плаценты, кишечника и др., вовлеченных в адсорбционные и транспортные процессы; 5) разнообразна локализация АПФ в тканях мозга: в эндотелии сосудов мозга, телах и аксонах нервных клеток; 6) наиболее высокая активность АПФ обнаружена в семенной жидкости и репродуктивных органах. В микрососудах АПФ расположен на мембранах клеток. Циркулирующие молекулы АПФ попадают в кровь, отделяясь от тканевых гликопротеидов.

Кроме того ангиотензин-превращающий фермент осуществляет инактивацию брадикинина до неактивных метаболитов. Брадикинин же является одним из стимуляторов выделения эндотелием NO – основного эндотелиального фактора релаксации. Таким образом АПФ является одним из ключевых звеньев поддержания равновесия между факторами вазоконстрикции и вазодилатации, а следовательно регуляции сосудистого тонуса. Этим обьясняется повышенный интерес к изучению роли полиморфизма гена АПФ в генезе артериальной гипертензии и других заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ген АПФ картирован в хромосоме 17q23. В качестве маркера полиморфизма гена АПФ используется присутствие или отсутствие (делеция/вставка; D/I) 287bp фрагмента в 16 интроне гена. Полиморфизм этот не является структурным, но видимо влияет на степень экспрессии данного гена. Это подтверждается рядом исследований в которых было показано, что у здоровых лиц с DD генотипом определяется максимальный уровень АПФ крови, у людей с II генотипом уровень АПФ крови вдвое ниже, а у гетерозигот уровень фермента крови промежуточный (Rigat B.1990).

К настоящему времени накоплено множество данных об ассоциации полиморфизма гена АПФ с инфарктом миокарда, гипертонией, гипертрофией левого желудочка, гипертрофической кардиомиопатией, заболеваниями почек и сосудистыми осложнениями сахарного диабета. Так, например, при обследовании достаточно большой популяции (3145 человек) в рамках Фримингамского исследования было выявлено, что наличие D аллеля гена АПФ ассоциируется с более высоким уровнем АД у мужчин, особенно выражена связь D аллеля с уровнем диастолического давления. Для женщин таких закономерностей не обнаружено. [ C.J.O’Donnel, 1997]. Имеются данные о том, что у гипертоников с D аллелем гена АПФ и без других фактором риска ИБС более высокий уровень АД по данным мониторирования АД и большее пульсовое давление, чем у пациентов с протективным I аллелем. Однако у больных имеющих и другие факторы риска такой закономерности не прослеживалось [A.Celentano, 1997]. Есть данные об ассоциации полиморфизма гена АПФ с гипертонией и в китайской популяции [X.Ren, 1998]. Однако значительно большее число работ не подтверждают предположение о возможной связи полиморфизма гена АПФ с гипертензией [F.Soubrier, 1995; E. Agabiti Rosei (ELSA), 1996; D.Kruger, 1998 и др.]. Имеется ряд работ, в которых устанавливается связь D гена АПФ с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка. Так в работах H.Schunkert (1994), N.Iwai (1994), F.Perticone (1997) показано, что пациенты – гипертоники гомозиготные по D аллелю гена АПФ имеют большую массу миокарда левого желудочка, чем пациенты с II генотипом. Следует отметить, однако, что в эти исследования включались только пациенты с эссенциальной гипертонией не получавшие ранее гипотензивной терапии. Интересной представляется и работа японских исследователей [M.Kimura, 1997], в которой обследована большая (1919 человек) популяция – 762 больных гипертонией и 1157 здоровых лиц. В этом исследовании не выявлено связи гена АПФ с уровнем АД, но показана ассоциация D аллеля гена АПФ с большей массой миокарда левого желудочка у женщин-гипертоников. В работах, рассматривавших более неоднородные группы больных – с другими факторами риска, сопутствующей ИБС, получавших ранее гипотензивную терапию – подобные закономерности не наблюдались [E. Agabiti Rosei (ELSA), 1996; G.R.Norton, 1998].

Появилось несколько работ, в которых авторы пытаются установить связь эффективности терапии ингибиторами АПФ с генотипом гена АПФ. Так, в работе M.Sasaki (1996) показана связь регрессии гипертрофии левого желудочка при лечении иАПФ (эналаприлом) с генотипом АПФ. Есть работа, в которой показано, что снижение АД под воздействием эналаприла больше у лиц, гомозиготных по II аллелю, в сравнении с гомозиготами по DD аллелю [Ueda S., 1998]. Правда, нужно заметить, что исследовалась “острая” реакция на введение эналаприла у группы здоровых мужчин.

Интересными представляются данные об ассоциации полиморфизма гена АПФ с дисфункцией эндотелия, а также процессами ремоделирования сосудистой стенки и атерогенеза.

Увеличение активности местного (локального) эндотелиального АПФ ассоциируется с нарушенной эндотелийзависимой вазодилатацией на ацетилхолин у крыс с наследственной гипертонией.(Goetz,1994). Это позоляет предположить , что местная гиепрактивность РАС может приводить к дисфункции эндотелия. На этом основаны попытки связать дисфункцию эндотелия с генотипом по АПФ(АСЕ). В исследовании H.Buikema 1994 изучалась эндотелийзависимая вазодилатация внутренней грудной артерии человека, полученной при операции АКШ у 34 пациентов. Было показано, что больные с DD генотипом имели более высокий базальный уровень NO и меньшую емкость выделения стимулированного NO, чем больные имеющие II генотип. Для больных с DD генотипом свойственен и более высокий уровень местной конверсии ангиотензина I в ангиотензин II. В исследовании F.Perticone изучалась вазодилатация плечевой артерии у больных ГБ и здоровых лиц в ответ на инфузию ацетилхолина (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссида натрия (эндотелийнезависимый стимул). При этом в группе гипертоников эндотелийзависимая вазодилатация была достоверно меньше у больных с DD генотипом по сравнению с больными, имеющими II+ID генотип. При этом эндотелий независимая вазодилатация у этих групп больных достоверно не отличалась. Таким образом больные, имеющие DD генотип демонстрировали большую степень дисфункции эндотелия, хотя и не отличались по уровню артериального давления, возрасту, параметрам суточного АД мониторирования от больных, имеющих II и ID генотипы. В группе здорового контроля подобных закономерностей обнаружено не было.

Дисфункция эндотелия может проявляться не только расстройством сосудодвигательной его функции, но и нарушениями в системе гемостаза. Маркерами нарушения функции эндотелия можно считать повышение уровня фактора Виллебранда и тромбомодулина. При изучении уровня этих маркеров у больных артериальной гипертонией выяснилось, что больные с DD генотипом имеют достоверно более высокий их уровень, по сравнению с больными с II генотипом. Для нормотоников такие закономерности обнаружены не были. (Kario)

В ряде исследований изучалась толщина интима-медиа различных артерий (сонной, бедренной) и выраженность атеросклероза сонных и коронарных аретрий в зависимости от генотипа АПФ. В исследованиях Bonithon-Kop (80 больных с гиперлипидемиями и 80 здоровых) и Castellano (199 здоровых лиц) никаких различий в толщине ИМ сонных артерий выявлено не было. В исследовании ELSA при обследовании 320 больных артериальной гипертонии у больных с DD генотипом была выявлена достоверно большая толщина ИМ сонных артерий и большая распространенность атеросклероза сонных артерий, по сравнению с больными, имеющими II и ID генотип. При этом различий по уровню АД и выраженности гипертрофии левого желудочка обнаружено не было. В работе Hosoi анализировалась толщина ИМ сонных и бедренных артерий у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом. ИМТ сонных артерий оказалась достоверно выше у больных с DD генотипом. Для ИМТ бедренных артерий такой зависимости не выявлено. В работе Benetos анализировалась скорость распространения пульсовой волны и жесткость сонных и бедренных артерий и здоровых и гипертоников в зависимости от генотипа АПФ. Для здоровых лиц никаких достоверных различий не было обнаружено, для больных с артериальной гипертонией обнаруживалась слабая и зависящая от показателей АД связь между жесткостью бедренной артерии и наличием D аллеля.

Интересна также работа Amant и соавт., проанализировавших риск развития рестеноза после стентирования у 146 больных ИБС в зависимости от генотипа. По данным полугодового наблюдения у больных с DD генотипом наблюдалась наибольшая степень уменьшения просвета коронарных сосудов по данным количественной коронарографии.

РЕЦЕПТОР АНГИОТЕНЗИНА II 1типа

В настоящее время описано 4 основных вида рецепторов ангиотензина II. Наиболее интересными для нас являются рецепторы ангиотензина 1 типа, расположенные на эндотелии сосудов и опосредующие все основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина. Ангиотензин II является одним из самых мощных вазоконстрикторов, что определяет его роль в патогенезе артериальной гипертонии. Через рецептор АТII 1 типа опосредуется индукция роста клеток. Влияние ангиотензина II на этот подтип рецепторов опосредует увеличение экспрессии таких факторов пролиферации как тромбоцит-зависимый фактор роста (platelet-derived growth factor) и основной фактор роста фибробластов, а также антипролиферативного фактора — трансформирующего фактора роста b 1. Последние исследования показали, что ангиотензин II вызывает также индукцию эндотелина 1 и инсулиноподобного фактора роста. Таким образом изменения экспрессии или структуры рецептора АТII 1 типа за счет полиморфизма его гена могут приводить к изменениям в регуляции сосудистого тонуса или пролиферации элементов сосудистой стенки, поэтому ген рецептора ангиотензина II 1 типа рассматривается как один из генов-кандидатов, связанных с патологией сердечно-сосудистой системы.

При изучении уровня mРНК показано, что уровень экспрессии гена рецептора АТ2Р1 снижает введение экзогенных нитратов (Ichiki T 1998), а кроме того, показано, что уровень экспрессии гена снижается при применении эстрогенов (G. Nickenig, 1998). Увеличение экспрессии гена АТ2Р1 наблюдается при гиперинсулинемии, при избыточной солевой нагрузке (G. Nickenig, 1998)

Описано несколько более 10 видов полиморфизма региона промоутера гена АТ2Р1. Наиболее часто изучается полиморфизм носенс мутации А1166С. Впервые он был описан и проанализирован в работе Bonnardeaux и соавт., где частоты аллелей А1166С полиморфизма были изучены в белой европейской популяции у больных артериальной гипертонией, здоровых людей, имеющих родственников, больных гипертонией и в группе контроля. Была показана достоверно большая частота С аллеля в 1 и 2 группах. Показана также ассоциация СС генотипа с артериальной гипертонией в китайской популяции (Hu I.,Fan H 1998). В других работах наличие корреляции артериальной гипертонии с полиморфизмом гена АТ2Р1 не подтверждались (Cambien F 1998, Takami S 1998, Xiang K 1998, Lesage S 1997).

Имеются разноречивые данные о влиянии полиморфизма гена Ат2Р1 на развитие гипертрофии миокарда левого желудочка. В работе Osterop AP 1998 показана достоверно большая масса миокарда ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки у пациентов с С аллелем АТ2Р1. В этой же работе у больных с СС и СА генотипами был выявлен более высокий уровень ренина крови, однако регрессионный анализ показал, что степень ГЛЖ не зависел от уровня ренина. В других работах эта ассоциация не подтверждена (Chiba S 1998). Не обнаружено и ассоциации полиморфизма АТ2Р1 с состоянием систолической и диастолической функции левого желудочка у больных с ИБС и артериальной гипертонией (M. Gruchala, 1998). Обнаружена, кроме того, интересная ассоциация между СС генотипом АТ2Р1 и наличием пролапса митрального клапана (T. Szombathy, 1998).

В исследовании ECTIM (Bonnardeaux, 1994) была показана ассоциация этого полиморфизма с инфарктом миокарда. Кроме того в этом исследовании была выявлена синергия аллеля 1166С и D аллеля гена АПФ в отношении риска развития инфаркта миокарда. Подобная ассоциация была выявлена в проспективном исследовании, проведенном в Нидерландах, где риск развития инфаркта миокарда оценивался по данным 2-летнего наблюдения за 782 мужчинами со стабильной стенокардией, получающих липидснижающую терапию. Частота развития инфаркта миокарда оказалась достоверно выше, среди больных с DD генотипом гена АПФ и у пациентов имеющих одновременно DD генотип АПФ и СС генотип АТ2Р1(P.P.van Geef). Показан также больший риск раннего развития ИБС у лиц имеющих сочетание этих генотипов (A. Batalla, 1998). Имеется интересная работа, в которой оценивалось расширение зоны инфаркта по данным ЭхоКГ у больных с первым инфарктом миокарда. Показана связь расширения зоны инфаркта с DD генотипом АПФ, но не с генотипом АТ2Р1(Zedda N 1997). Подтверждена ассоциация инфаркта миокарда с СС генотипом в японской (Tetsuya Fusazaki, 1998) и китайской (Xiang K 1998) популяциях.

Не смотря на то, что ассоциация С аллеля гена АТ2Р1 с повышенным риском развития инфаркта миокарда в европейской популяции подтверждена рядом исследований, связи генотипа АТ2Р1 с толщиной комплекса интима-медиа и распростаненностью атеросклероза общих сонных и переферических артерий не обнаружена (Girerd, 1998). Такая зависимость была выявлена в японской популяции (оценивалась толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии по данным ультразвукового исследования, число и распространенность атеросклеротических бляшек в сонной артерии, большая ТИМ соответствовала СС генотипу), хотя частоты аллелей в целом в не отличались от частот аллелей у европейцев (K Nakai, 1998).

Интересными представляются результаты изучения скорости распространения пульсовой волны и оценки жесткости крупных артерий у гипертоников и здоровых в зависимости от генотипа (Benetos). Повышенная жесткость аорты высокодостоверно ассоциировалась с 1166СС генотипом у гипертоников. Подобная связь не наблюдалась у лиц с нормальным давлением. Множественный регрессионный анализ показал, что генотип рецептора АТII является второй по важности детерминантой в отношении жесткости аорты после уровня САД.

При изучении сосудодвигательной функции эндотелия выявлена ее связь с генотипом АТ2Р1 как in vivo, так и in vitro. При исследовании реакции фрагментов внутренней грудной артерии пациентов, перенесших АКШ, выявлено, что у пациентов с СС и АС генотипами достоверно более выражена констрикция артерии на введение фенилэпинефрина, чем у больных с АА генотипом. При этом у больных с АА генотипом ангиотензин II в большей степени потенциировал ответ артерии на фенилэпинефрин, чем у больных с (СС+АС) генотипами (Henrion D 1998). При исследовании реакции коронарных артерий на в/в введение метилэргоновина по данным количественной ангиографии у лиц с нормальными коронарными артериями показана достоверно более выраженная вазоконстрикция у пациентов с СС генотипом (Escudero X 1997).

ГЕН NO-СИНТЕТАЗЫ (NOS)

Оксид азота (NO) – основной эндотелиальный фактор релаксации, вызывающий расслабление гладкомышечной мускулатуры сосудов, и таким образом участвующий в поддержании тонуса сосудистой стенки. Оксид азота синтезируется из L-аргинина с помощью семейства ферментов NO-синтетаз в ряде тканей. Известны по крайней мере 3 основных типа NO-синтетаз, ответственных за синтез NO в различных тканях. 1 тип — NO-синтетаза нервной ткани. Ген ее картирован в хромосоме 12q24. 2 — NO-синтаза 3 типа или эндотелиальная NO-синтаза участвует в синтезеNO эндотелием и регуляции сосудистого тонуса. Ген еее локализован в хромосоме 7q35-36 . Эти два типа NO-синтаз считаются конституциональными, т.е. экспресиируются они постоянно и в условиях физиологической нормы и при патологии. Существует еще и так называемая “индуцибильная” NO-синтаза (NO-синтаза 2 типа), которая может экспрессироваться в клетках сосудистой стенки и макрофагах только при патологических процессах (например при воспалении). Ее экспрессия стимулируется некоторыми цитокинами и эндотоксинами липополисахаридной структуры.

NO-синтаза 3 типа (эндотелиальная) участвует в синтезе NO эндотелием и , следовательно, в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и артериального давления. NO возможно имеет значение и в патогенезе ишемической болезни сердца, поскольку NO угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток, а также обладает протективным эффектом в отношении агрегации тромбоцитов, а также ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию. Все это позволяет предположить наличие связи полиморфизма гена NO-синтазы 3 типа с такими заболеваниями как артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца.

Описаны и изучаются 4 полиморфных маркера гена NOS3: интрон 18 локус А27С; интрон 23 локус G10T; интрон 4 eNOS4а/b полиморфизм и аксон 7 Glu298Asp полиморфизм (структурный).

Полиморфизм по интрону 4 представлен 2 аллелями: b, в котором имеются 5 повторяющихся фрагментов 27bp, и а, в котором только 4 таких повтора. Полиморфизм не является структурным. В европейской белой популяции более распространенным является аллель b. Распределение частот аллелей в популяции составляет соответственно bb – 0,41, bа – 0,46 и аа 0,13. В исследовании 108 ядерных семей (428 обследованных здоровых людей) было показано, что аа генотипу соответствует максимальный уровень базального NO, у людей с bb генотипом уровень NO приблизительно в 2 раза ниже, гетерозиготы занимают промежуточное положение [Wang, 1997]. В исследовании белой популяции Австралии Wang и соавт. показали связь данного полиморфизма с ишемической болезнью сердца у курильщиков. Аналогичные данные представлены в работе N.J.Samani (Великобритания), где при обследовании 1081 пациента выявлена достоверно большая частота а аллеля среди курильщиков, страдающих ИБС. Имеются также данные о достоверно большей частоте аллеля а (4 повтора) у больных инфарктом миокарда по сравнению со здоровыми людьми (p=0,007) в Японской популяции (S. Ichihara) и в корейской популяции (р=0,00487) [J.-E.Park]. При анализе частот аллелей в группах гипертоников и у здоровых людей достоверных различий обнаружено не было. (Miyamoto Y.). Однако при выделениии группы больных с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка частота встречаемости аллеля а была достоверно выше, чем в группе здоровых лиц.(Nakayama).

Хорошо изучен также структурный полиморфизм аксона 7: замена гуанина тимидином в 894 позиции гена NOS3, что приводит к замене глутамина аспарагином в 298 позиции самого фермента.Показана связь данной мутации с вазоспастической стенокардией, а также большая частота ее встречаемости в группе больных инфартком миокарда по сравнению со здоровыми людьми. У зоровых лиц эта мутация практически не встречается, а у больных с инфарктом миокарда ее частота составляет от 2 % (по данным Hibi в Японской популяции) до 16% [K.Liu, 1998]. В европейской популяции также обнаруживается ассоциация данной мутации с риском развития инфаркта миокарда, хотя общая частота данной мутации выше – до 10% у здоровых и до 36% у больных ОИМ [Brown, 1998]. Механизмы, за счет которых наличие данной мутации повышает риск развития инфаркта миокарда до сих пор остаются неясными. Данные о связи этой мисенс-мутации с артериальной гипертензией противоречивы. Имеются данные о большей частоте встречаемости этой мутации у больных гипертонией (до 10%) в Японской ( Miyamoto Y.) и европейской (Bonnardeaux и соавт., 1995) популяциях. В работах других авторов такую ассоциацию подтвердить не удалось (Brown, 1998)

Исследования полиморфизма гена NO-синтазы по интронам 18 и 23 на Европейской популяции не показали связи этих видов полиморфизма с артериальной гипертензией (Bonnardeaux).

Имеются также данные о возможной связи интрона 13 гена NOS3 с гипертонией беременных. Исследование проводилось на 50 ядерных семьях с помощью микросателлитного маркера. Мутация интрона 13 достоверно чаще встречалась у женщин, имевших гипертонию во время беременности. чем у здоровых (Soubrier).

Появились также данные о возможной связи гена NOS2 (индуцибильной) с артериальной гипертензией. Исследования на крысах показали , что у гипертензивнных крыс линий Вистар-Киото и Дельфских сольчувствительных крыс мутации гена NOS2 в локусе 46сM встречаются чаще, чем у нормотензивных крыс (Deng).

Таким образом, не удается выявить какой — либо стойкой ассоциации определенного полиморфизма определенного гена и артериальной гипертонии.

Marsden et al., 1993

1. Одним из важных звеньев в этиопатогенезе системной артериальной гипертонии следует считать нарушение состояния и регуляции водно-электролитного обмена. Предполагается наличие генетического дефекта, изменяющего ионный транспорт К + и Nа + в клетку, в основе которого лежит, по – видимому, измененная структура белка клеточных мембран (Постнов Ю. В., 1983). При наследственно отягощенной эссенциальной гипертонии наблюдается увеличение содержания Nа + внутри клетки по сравнению с внеклеточной жидкостью. Также было отмечено снижение отношения внутри /внеклеточный К + (В.И. Харченко и др., 1985)

2. В формировании гипертонического статуса имеет значение патология гипотетического гена, который условно обозначили SLC (Sodium-litium countertransport- Na-Li противоток). В 1982 году W. Woods с соавторами показали, что у сыновей с нормальным АД от больных родителей соотношение Na-Li было значительно выше, чем у здоровых сыновей от здоровых родителей. Получены доказательства на семейном материале, что 2 аллели главного локуса регулируют соотношение Na-Li (Hasstedt, 1988). Однако до сих пор картировать этот ген не удалось. Изучение Na-Li противотранспорта, высокие показатели которого ассоциируются с семейной формой эссенциальной гипертонии, показало, что общая наследуемость скорости натрий-литиевого противотранспорта составляет 80%, причем на 50% она детерминирована полигенным компонентом, а на 30% рецессивным моногенным фактором. Шхвацабая и соавторы в 1989г. выявили статистически достоверное увеличение скорости натрий-литиевого противотранспорта в группе семей с наследственно отягощенной артериальной гипертонией. Высокое содержание натрия в эритроцитах, а также в лимфоцитах, встречается не только при яркой клинике гипертонической болезни, но и на ранних ее стадиях, а также и до развития артериальной гипертензии у индивидуумов в семьях с отягощенной наследственностью. Поэтому определение нарушения транспорта натрия в эритроцитах можно использовать как маркер гипертонической болезни.

3. Значение катионов Са при наследственных формах артериальной гипер-тонии. В клинической литературе имеется много примеров, свидетельствующих о наличии артериальной гипертонии при длительно существующих гиперкальциемических состояниях, вызванных перегрузкой витамином Д. При исследовании элементов периферической крови, в частности тромбоцитов, у больных эссенциальной гипертонией выявлено повышение внутриклеточной концентрации кальция.

4. Система ренин-ангиотензин-альдостерон в генезе артериальной гипертен-зии. Один из привлекающих наибольший интерес генов – ген ангиотен-зиногена. Молекулярный вариант гена ангиотензиногена (1 хромосома по каталогу Mc Kusick, в которой треонин замещен метионином в 235 аминокислотной позиции, ассоциирована с эссенциальной гипертонией и преэклампсией. У носителей этой мутации постоянно обнаруживают повышенное содержание в плазме крови ангиотензиногена. Наиболее убедительны корреляции этого измененного генотипа и предрасположенности к гипертензии в группах уроженцев Кавказа, у населения западной Африки (F. Soubrier, 1994.) F. Soubrier(1991) показал связь полиморфизма гена ангиотензин — превращающего фермента, расположенного в хромосоме 17q23, с уровнем артериального давления и частотой заболеваемости артериальной гипертонией. Причиной предрасположенности к артериальной гипертензии могут стать мутационные аллели гена рецепторов ангиотензина 11, гена, кодирующего ренин, гена альдостерон-синтетазы и 11--гидролазы. Так, N.Hollenberg и соавт. (1998) в своей работе отметили, что среднее значение активности ренина плазмы крови у 65 детей, оба родителя которых страдали эссенциальной гипертонией, оказалось ниже, чем у 65 детей, родители которых имели нормальные цифры АД. Это объясняется избыточной чувствительностью сосудов сопротивления больных с наследственной отягощенностью по гипертонической болезни к такому высокоактивному прессорному агенту, как ангиотензин, в связи с чем рефлекторно тормозится продукция ренина. В качестве примера артериальной гипертензии, обусловленной точечной мутацией гена, C. Whorwood et al. (1966) приводят синдром Лиддла – врожденный глюкокортикоид – чувствительный псевдоальдостеронизм, протекающий с высокой гипертензией. Тяжелая гипоренинная низкоальдостероновая семейная гипертония с задержкой Nа и дефицитом калия уже в детстве возникает у гомозигот с мутантным геном 11––гидроксистероид дегидрогеназы 2го типа. Отношение кортизола к гормонально – неактивному кортизону у носителей этого гена (локализован на хромосоме 16 p 13-p12)резко снижается, минералокортикоидные рецепторы клеток оказываются заблокированными.

5. Среди различных форм артериальной гипертонии со сходным фенотипом, для которых характерно семейное накопление, солезависимость и низкий уровень ренина выделяют также синдром ложной минералокортикоидной избыточности (AME – apparent mineralocorticoid excess) и семейный гиперальдостеронизм, поддающийся лечению небольшими дозами гормонов (McKusick,1966).

6. В формировании гипертонического статуса важное значение имеет дефект гена, регулирующего гипоталямо–гипофизарно–адреналовую систему. Под вли-яниием генетического дефекта происходит избыточное образование кортико-тропин–рилизинг–гормона в супраоптическом и паравентрикулярном ядре гипота-лямуса, который далее поступает в портальный кровоток аденогипофиза. Эта область отчасти сама имеет богатую катехоламинергическую иннервацию из структур заднего мозга. Кроме того, под влиянием кортикотропин-рилизинг-гормона вырабатывается АКТГ гипофиза, который стимулирует выработку глюкокортикоидов корковым слоем надпочечников.

7. Из известных картированных кандидатных генов эссенциальной гипертонии в последнее время привлекает исследователей ген синтазы окиси азота (NOS), который определяет уровень окиси азота в стенке кровеносных сосудов, регулирумый кальмодулинзависимым механизмом. Идентифицировано 3 изоформы синтазы окиси азота: индуцибельная, невральная и эндотелиальная. В детерминации эссенциальной гипертензии участвует ген эндотелиальной синтазы окиси азота.

8. Benediktsson и соавторы (1993) отметили у человека тесную связь гипертензии с комбинацией 2 признаков – низкий вес при рождении и большие размеры плаценты. Известно, что плацентарная 11--гидроксистероидная дегидрогеназа, которая превращает физиологические глюкокортикоиды в инактивные продукты, защищает развитие плода в норме. Авторы показали в эксперименте, что между активностью 11--гидроксистероидной дегидрогеназы и ростом новорожденного положительная, а с размером плаценты – отрицательная корреляционная связь.

9. Строение и функция сердечно-сосудистой системы при семейной артери-альной гипертонии. M. Radice и соавт. при обследовании юношей в возрасте 14–19 лет с нормальным артериальным давлением в семьях с положительным семейным анамнезом по артериальной гипертонии установили, что у подростков наблюдается большая толщина МЖП, ЗСЛЖ и большая масса миокарда, чем в семьях, не отягощенных по артериальной гипертонии. По мнению M. Radice, вовлечение в процесс сердца может предшествовать развитию артериальной гипертензии.

10. Значение нервной системы при семейной артериальной гипертензии. В ряде клинических исследований показано, что гипертоники и индивидуумы с риском развития артериальной гипертонии отличаются от лиц с нормальным АД без эссенци-альной гипертонии в семейном анамнезе по физиологическим реакциям на стрес-совые ситуации. Например, длительный счет в уме у лиц с отягощенным семейным анамнезом по артериальной гипертензии приводит к более высоким цифрам АД и ЧСС или уклонению от стрессовой ситуации.

11. Кроме того, отмечена тесная связь дислипидемии и артериальной гипертензии. Среди мужчин 20-49 лет, имеющих гиперлипидемию IIB и IY типов, гипертоническая болезнь встречается в 2-3 раза чаще, чем у лиц без нарушений липидного обмена. Семейная дислипидемическая гипертония имеет распространен-ность порядка 1%-2% среди общей популяции в штате Юта, по данным Williams, 1991. Генами – риска при этой патологии являются гены AnoE2 и ген эндотелина – 1 вазоактивного пептида, состоящего из 21 радикала.

Источники: http://niigene.chitgma.ru/ptsr-diagnostika-predraspolozhennosti-k-zabolevaniyam-cheloveka/207-genetika-multifaktorialnykh-zabolevanij-zabolevanij-s-nasledstvennoj-predraspolozhennostyu/587-geneticheskij-polimorfizm-assotsiirovannyj-s-riskom-razvitiya-arterialnoj-gipertenzii, http://www.rusmedserv.com/cardio/gen.htm, http://studfiles.net/preview/540891/page:2/

Комментарии

  • Елена Петровна () Только что
    Спасибо Вам огромное! Полностью вылечила гипертонию с помощью NORMIO.
  • Евгения Каримова () 2 недели назад
    Помогите!!1 Как избавиться от гипертонии? Может какие народные средства есть хорошие или что-нибудь из аптечных приобрести посоветуете???
  • Дарья () 13 дней назад
    Ну не знаю, как по мне большинство препаратов - полная фигня, пустатая трата денег. Знали бы вы, сколько я уже перепробовала всего.. Нормально помог только NORMIO (кстати, по спец. программе почти бесплатно можно получить). Пила его 4 недели, уже после первой недели приема самочувствие улучшилось. С тех пор прошло уже 4 месяца, давление в норме, о гипертонии и не вспоминаю! Средство иногда снова пью 2-3 дня, просто для профилактики. А узнала про него вообще случайно, из этой статьи..

    P.S. Только вот я сама из города и у нас его в продаже не нашла, заказывала через интернет.
  • Евгения Каримова () 13 дней назад
    Дарья, киньте ссылку на препарат!
    P.S. Я тоже из города ))
  • Дарья () 13 дней назад
    Евгения Каримова, так там же в статье указана) Продублирую на всякий случай - официальный сайт NORMIO.
  • Иван 13 дней назад
    Это далеко не новость. Об этом препарате уже все знают. А кто не знает, тех, видимо давление не мучает.
  • Соня 12 дней назад
    А это не развод? Почему в Интернете продают?
  • юлек36 (Тверь) 12 дней назад
    Соня, вы в какой стране живете? В интернете продают, потому-что магазины и аптеки ставят свою наценку зверскую. К тому-же оплата только после получения, то есть сначала получили и только потом заплатили. Да и в Интернете сейчас все продают - от одежды до телевизоров и мебели.
  • Ответ Редакции 11 дней назад
    Соня, здравствуйте. Средство от гипертонии NORMIO действительно не реализуется через аптечную сеть и розничные магазины во избежание завышенной цены. На сегодняшний день оригинальный препарат можно заказать только на специальном сайте. Будьте здоровы!
  • Соня 11 дней назад
    Извиняюсь, не заметила сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении.
  • александра 10 дней назад
    чтобы капли помогли? да ладно вам, люди, не дошла еще до этого промышленность
  • Елена (Сыктывкар) 10 дней назад
    Случайно набрела на эту статью. И что я вижу!! Рекламируют наш NORMIO! Ну не в смысле мой, а в том плане, что я мужу его покупала. Он не знает, что я здесь пишу, но все-таки поделюсь. Это ж и моя радость, скорее даже полностью мое счастье! Короче, я вот тоже читала отзывы, смотрела как и что и заказала это средство. А то мой муж уже весь отчаялся, уже много лет было давление 180 на 110! Таблетки разные пил от этого у него с желудком проблемы были, а давление все равно было высокое. Решали чего дальше делать. А тут в общем начал NORMIO пить и теперь ура! Никаких проблем у него, давление в норме, всегда бодр и активен!
  • Павел Солонченко 10 дней назад
    Подтверждаю, этот препарат действительно помогает! Вылечил свою гипертонию всего за 4 недели! До этого 4 года мучался от постоянного давления, головных болей и т.д. Спасибо большое!
  • Юлия Л 10 дней назад
    С трудом верится... но столько людей говорит что работает, должно работать. Я завтра начинаю!
  • Оксана (Ульяновск) 8 дней назад
    Хочу постараться избавиться от гипертонии побыстрее, а главное как-нибудь попроще и безболезненно, посоветуйте что-нибудь.
  • Дмитрий (врач Кардиолог) 8 дней назад
    Валерия, лучший вариант - обратиться к врачу! Но если нет времени на поход в поликлинику, подойдет и NORMIO, который уже советовали выше. В последнее время многим его назначаю, результаты очень хорошие! Выздоравливайте.
  • Оксана (Ульяновск) 8 дней назад
    Спасибо огромное за ответ, заказала!
  • Наташа 5 дней назад
    У мужа гипертония, бегаем по врачам вместе. Люблю его, жизнь отдам за него, но никак не могу облегчить его страдания. Ладно, теперь Вы со своей историей появились, для нас появилась надежда. А то уже все перепробовали.
  • Валера () 5 дней назад
    Совсем недавно хотел снова обратиться к врачам, уже к хирургу решился пойти, кругленькую сумму приготовил, но сейчас мне это не нужно! 2 месяца – и я здоров, прикиньте. Так что, народ, не дурите, никакие таблетки не по-мо-гут! Только это природное средство, других способов я не знаю, да и не хочу знать уже

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock detector